En general, la biosíntesis de todas las mitomicinas se realiza mediante la combinación de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), D -glucosamina y fosfato de carbamoilo , para formar el núcleo de mitosano, seguido de pasos de adaptación específicos. [3] El intermediario clave, AHBA, es un precursor común de otros fármacos contra el cáncer, como la rifamicina y la ansamicina.
En concreto, la biosíntesis comienza con la adición de fosfoenolpiruvato (PEP) a la eritrosa-4-fosfato (E4P) con una enzima aún no descubierta, que luego se amonia para dar ácido 4-amino-3-desoxi- D -arabino heptulosónico-7-fosfato (aminoDHAP). A continuación, la DHQ sintasa cataliza un cierre de anillo para dar 4-amino3-deshidroquinato (aminoDHQ), que luego sufre una doble oxidación a través de la aminoDHQ deshidratasa para dar 4-amino-deshidroshikimato (aminoDHS). El intermediario clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), se produce mediante aromatización por la AHBA sintasa.
Síntesis del intermedio clave, ácido 3-amino-5-hidroxi-benzoico.
El núcleo de mitosano se sintetiza como se muestra a continuación mediante la condensación de AHBA y D -glucosamina , aunque no se ha caracterizado ninguna enzima específica que media esta transformación. Una vez que se ha producido esta condensación, el núcleo de mitosano se adapta mediante una variedad de enzimas. Tanto la secuencia como la identidad de estos pasos aún están por determinar.
Reducción completa de C-6: probablemente a través de la tetrahidrometanopterina reductasa dependiente de F420 (H4MPT) y la H4MPT:CoM metiltransferasa
Hidroxilación de C-5, C-7 (seguida de transaminación) y C-9a. Probablemente a través de la citocromo P450 monooxigenasa o la benzoato hidroxilasa.
O-Metilación en C-9a: probablemente a través de la metiltransferasa dependiente de SAM
Oxidación en C-5 y C8 – Desconocida
Aminación intramolecular para formar aziridina – Desconocido
Carbamoilación en C-10 – Carbamoil transferasa, con carbamoil fosfato (C4P) derivado de L-citrulina o L-arginina
Efectos biológicos
En la bacteria Legionella pneumophila , la mitomicina C induce la competencia para la transformación . [4] La transformación natural es un proceso de transferencia de ADN entre células y se considera una forma de interacción sexual bacteriana. En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , la exposición a la mitomicina C aumenta la recombinación durante la meiosis, una etapa clave del ciclo sexual. [5] En la planta Arabidopsis thaliana , las cepas mutantes defectuosas en los genes necesarios para la recombinación durante la meiosis y la mitosis son hipersensibles a la muerte por mitomicina C. [6]
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