La milrinona , que se vende bajo la marca Primacor , es un vasodilatador pulmonar [2] que se utiliza en pacientes con insuficiencia cardíaca . Es un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 que actúa aumentando la contractilidad del corazón y disminuyendo la resistencia vascular pulmonar. La milrinona también actúa como vasodilatador , lo que ayuda a aliviar las presiones aumentadas ( poscarga ) en el corazón, mejorando así su acción de bombeo. Si bien se ha utilizado en personas con insuficiencia cardíaca durante muchos años, los estudios sugieren que la milrinona puede presentar algunos efectos secundarios negativos que han provocado cierto debate sobre su uso clínico. [3] [4]
En general, la milrinona favorece el funcionamiento ventricular del corazón al disminuir la degradación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y, por lo tanto, aumentar los niveles de fosforilación de muchos componentes del corazón que contribuyen a la contractilidad y la frecuencia cardíaca . La milrinona se utiliza como un fármaco que provoca inotropía positiva y dará lugar a un aumento de la fuerza de contracción. El uso de milrinona después de una cirugía cardíaca ha sido objeto de cierto debate debido al posible aumento del riesgo de arritmias auriculares posoperatorias . [5] Sin embargo, a corto plazo, la milrinona se ha considerado beneficiosa para quienes padecen insuficiencia cardíaca y una terapia eficaz para mantener la función cardíaca después de las cirugías cardíacas. No hay evidencia de ningún efecto beneficioso a largo plazo sobre la supervivencia. [6] En pacientes gravemente enfermos con evidencia de disfunción cardíaca, hay evidencia limitada de buena calidad para recomendar su uso. [7]
La milrinona se administra únicamente por vía intravenosa y se elimina sin cambios en la orina. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. [8]
Las personas que padecen alguna forma de insuficiencia cardíaca tienen una disminución significativa de la capacidad contráctil de las células musculares del corazón ( cardiomiocitos ). [9] Esta contractilidad deteriorada se produce a través de varios mecanismos. Algunos de los principales problemas asociados con la disminución de la contractilidad en las personas con insuficiencia cardíaca son los problemas que surgen de los desequilibrios en la concentración de calcio . [10] El calcio permite que la miosina y la actina interactúen, lo que permite el inicio de la contracción dentro de los cardiomiocitos. En las personas con insuficiencia cardíaca puede haber una cantidad reducida de calcio dentro de los cardiomiocitos, lo que reduce el calcio disponible para iniciar la contracción. [11] Cuando la contractilidad disminuye, también disminuye la cantidad de sangre que se bombea desde el corazón a la circulación . Esta reducción del gasto cardíaco puede causar muchas implicaciones sistémicas, como fatiga , síncope y otros problemas asociados con la disminución del flujo sanguíneo a los tejidos periféricos. [12]
La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa-3. Este fármaco inhibe la acción de la fosfodiesterasa-3 y, por lo tanto, impide la degradación del AMPc. Normalmente, el AMPc provoca un aumento de la activación de la proteína quinasa A (PKA). La PKA es una enzima que fosforila muchos elementos de la maquinaria contráctil dentro de la célula cardíaca. A corto plazo, esto conduce a un aumento de la fuerza de contracción. Las fosfodiesterasas son enzimas responsables de la degradación del AMPc. Por lo tanto, cuando las fosfodiesterasas reducen el nivel de AMPc en la célula, también reducen la fracción activa de PKA dentro de la célula y reducen la fuerza de contracción. [13]
Con niveles elevados de AMPc hay un aumento en la activación de PKA. Esta PKA fosforilará muchos componentes del cardiomiocito, como los canales de calcio y los componentes de los miofilamentos . La fosforilación de los canales de calcio permite un aumento en la entrada de calcio a la célula. Este aumento en la entrada de calcio resulta en un aumento de la contractilidad. PKA también fosforila los canales de potasio promoviendo su acción. Los canales de potasio son responsables de la repolarización de los cardiomiocitos, aumentando así la velocidad a la que las células pueden despolarizarse y generar contracción. PKA también fosforila componentes en los miofilamentos permitiendo que la actina y la miosina interactúen más fácilmente y aumentando así la contractilidad y el estado inotrópico del corazón. La milrinona permite la estimulación de la función cardíaca independientemente de los receptores β-adrenérgicos que parecen estar regulados a la baja en aquellos con insuficiencia cardíaca. [13]
La milrinona es una terapia de uso común para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave, [14] a menudo en combinación con otros medicamentos como el sildenafil . [15] Al dirigirse a la PDE3 con dosis y tiempos óptimos, la milrinona previene la inflamación alérgica en modelos de inflamación alérgica de las vías respiratorias impulsados por HDM. [16]
Puede utilizarse en casos de derivación cardiopulmonar, ya que aumenta el flujo en los injertos safenos y tiene un efecto beneficioso en la función del ventrículo izquierdo. [17]
Los efectos adversos comunes incluyen arritmias ventriculares (incluida ectopia ventricular y taquicardia ventricular no sostenida), arritmias supraventriculares , hipotensión y dolor de cabeza . [18]
La reacción entre 4-metilpiridina y acetato de metilo produce 4-piridilacetona (4-acetonilpiridina) [6304-16-1] ( 1 ). La reacción de tipo condensación de Knoevenagel entre esta y DMF-dimetilacetal [4637-24-5] ( 2 ) produce CID:3018775 ( 3 ). Luego, la reacción catalizada por una base de esta con cianoacetamida ( 4 ) completa la síntesis de milrinona ( 5 ).