La mielinogénesis es la formación y desarrollo de vainas de mielina en el sistema nervioso , que generalmente se inicia en el desarrollo neurológico prenatal tardío y continúa durante todo el desarrollo posnatal. [1] La mielinogénesis continúa durante toda la vida para respaldar el aprendizaje y la memoria a través de la plasticidad del circuito neuronal, así como la remielinización después de una lesión. [2] La mielinización exitosa de los axones aumenta la velocidad del potencial de acción al permitir la conducción saltatoria , que es esencial para la conducción oportuna de señales entre regiones cerebrales espacialmente separadas, además de proporcionar apoyo metabólico a las neuronas. [3]
La mielina está formada por oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema nervioso periférico . Por lo tanto, la primera etapa de la mielinogénesis a menudo se define como la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) o progenitoras de células de Schwann en sus contrapartes maduras, [4] seguida de la formación de mielina alrededor de los axones. [5]
El linaje de oligodendrocitos se puede clasificar en cuatro etapas según su relación con el inicio de la mielinización: [6]
La mielinogénesis abarca así el proceso de transición entre las fases 3 y 4. [6] Al inicio de la mielinogénesis, cada proceso pionero forma extensiones laminares que se extienden y elaboran circunferencialmente alrededor del axón objetivo. Esto forma la primera vuelta de la vaina de mielina. [7] La vaina continúa expandiéndose a lo largo del axón objetivo mientras se sintetiza una nueva membrana en el borde anterior de la lengua interna de la vaina de mielina en desarrollo, que comienza a adoptar una estructura transversal en espiral.
Para impulsar el ensamblaje adecuado de las capas de membrana, se inserta PLP en la membrana para estabilizar las interacciones entre las valvas externas de las membranas de mielina; La MBP se traduce localmente y se inserta en las valvas de la membrana citoplasmática para fortalecer las membranas de mielina internamente. [8] Junto con la formación de los nódulos axonales de Ranvier , los bordes de la vaina de mielina forman bucles paranodales. [9]
El factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice OLIG1 desempeña un papel integral en el proceso de mielinogénesis de oligodendrocitos al regular la expresión de genes relacionados con la mielina. OLIG1 es necesaria para iniciar la mielinización por parte de los oligodendrocitos en el cerebro, pero es algo prescindible en la médula espinal. [10]
Las señales derivadas de los axones regulan el inicio de la mielinogénesis. Los investigadores estudiaron la regeneración de los axones del SNP durante 28 semanas para investigar si los axones periféricos estimulan o no a los oligodendrocitos para que comiencen la mielinización. La inducción experimental de la mielinización mediante la regeneración de axones periféricos demostró que las células de Schwann y los oligodendrocitos tienen un mecanismo compartido para estimular la mielinización. [11] Un estudio similar que trabajó para proporcionar evidencia de la regulación neuronal de la mielinogénesis sugirió que la formación de mielina se debía a células de Schwann que estaban controladas por una propiedad indefinida de un axón asociado. [11]
Investigaciones recientes en ratas han sugerido que la apotransferrina y la hormona tiroidea actúan de forma separada y sinérgica para promover la mielinogénesis, ya que la apotransferrina promueve la expresión del receptor alfa de la hormona tiroidea . [12]
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La mielinogénesis periférica está controlada por la síntesis de las proteínas P1, P2 y P0. [13] Mediante el uso de SDS-PAGE , los investigadores revelaron bandas distintas con tamaños de banda de 27.000 daltons (P1), 19.000 daltons (P2) y 14.000 daltons (P0). Los estudios también han demostrado que P1 y P2 están activos antes que P0 ya que esta proteína proviene del sistema nervioso periférico. [13] En el proceso de regeneración, las células de Schwann vuelven a sintetizar proteínas asociadas con proteínas específicas de mielina cuando se restablece la presencia axonal. La síntesis de proteínas específicas de mielina sólo ocurre en las células de Schwann asociadas con los axones. [13] Además, pueden ser necesarias interacciones membrana-membrana entre axones para promover la síntesis de P1, P2 y P0.
El proceso y la función mecanicista de la mielinogénesis se han estudiado tradicionalmente mediante técnicas bioquímicas y de ultraestructura en nervios ópticos de ratas . La implementación de este método de estudio ha permitido durante mucho tiempo la observación experimental de la mielinogénesis en un nervio de organismo modelo que consta enteramente de axones amielínicos. Además, el uso del nervio óptico de rata ayudó a proporcionar información a los investigadores de la mielinogénesis temprana sobre los cursos inadecuados y atípicos de la mielinogénesis. [14]
Uno de los primeros estudios demostró que en los nervios ópticos de ratas en desarrollo, la formación de oligodendrocitos y la posterior mielinización se produce posnatalmente . En el nervio óptico, las células de oligodendrocitos se dividieron por última vez a los cinco días, y el inicio de la formación de mielina se produjo alrededor del día 6 o 7. Sin embargo, el proceso exacto mediante el cual los oligodendrocitos fueron estimulados para producir mielina aún no se había definido completamente. Se entiende bien, pero la mielinización temprana en el nervio óptico se ha relacionado con un aumento en la producción de varios lípidos: colesterol, cerebrósido y sulfatida. [14]
Cuando los investigadores comenzaron a realizar investigaciones posnatales, descubrieron que la mielinogénesis en el nervio óptico de la rata comienza inicialmente con los axones de mayor diámetro antes de continuar con los axones más pequeños restantes. En la segunda semana postnatal, la formación de oligodendrocitos se ralentizó (en este punto, el 15% de los axones estaban mielinizados); sin embargo, la mielinogénesis continuó aumentando rápidamente. Durante la cuarta semana posnatal, casi el 85% de los axones de la óptica de la rata estaban mielinizados. [14] Durante la quinta semana y hacia la semana dieciséis, la mielinización se desaceleró y los axones amielinizados restantes quedaron envueltos en mielina. [15] A través del nervio óptico de la rata, las primeras investigaciones hicieron contribuciones significativas al conocimiento en el campo de la mielinogénesis.
Los estudios sobre el nervio óptico en desarrollo revelaron que el galactocerebrósido (que forma sulfatida) apareció el noveno día posnatal y alcanzó su punto máximo el decimoquinto día posnatal. [14] Esta expresión fue similar a un período en el que el nervio óptico mostró un período máximo de mielinización del axón. A medida que la actividad de mielinización del axón disminuyó, se podría concluir que la actividad de la enzima es paralela a la incorporación de sulfato ([35S]) a la sulfatida in vivo.
Los estudios en el nervio óptico de una rata revelaron que 15 días postnatal es cuando se observa un aumento de la mielinización. Antes de este período, la mayoría de los axones, aproximadamente el 70%, no están mielinizados. En este momento, el [35S] sulfato se incorporó a la sulfatida y la actividad del cerebrósido , la sulfotransferasa, alcanzó un pico en la actividad enzimática. Este período de tiempo también mostró un período de mielinización máxima según los datos bioquímicos. [14]
En el SNC, la sulfátida , las glicoproteínas sulfatadas y los mucopolisacáridos sulfatados parecen estar asociados con neuronas más que con mielina. Al graficar la cantidad de sulfatida producida a partir de [35S] y la actividad de la sulfotransferasa, llegamos a picos distinguidos. [14] Los picos ocurren el día 15 después del parto. Estos picos se correspondieron con el período máximo de mielinización del nervio óptico que se observó durante todo el experimento. [14]
En conclusión, la fase temprana de mielinización se correlacionó con el aumento de la síntesis de lípidos, colesterol, cerebrósido y sulfatida. [14] Es probable que estos compuestos se sinteticen y empaqueten en el aparato de Golgi de la oligodendroglia. [14] Aunque se desconoce el transporte de estos lípidos, parece que la mielinización se retrasa sin su síntesis.
Debido a que la mielina forma una capa eléctricamente aislante que rodea el axón de algunas células nerviosas , cualquier enfermedad desmielinizante puede afectar el funcionamiento del sistema nervioso . Una de esas enfermedades es la esclerosis múltiple (EM), donde se produce desmielinización en el sistema nervioso central (SNC). [16] Aunque se están realizando investigaciones sobre la protección de los oligodendrocitos y la promoción de la remielinización en la EM, [17] las terapias actuales abordan principalmente el papel del sistema inmunológico en la desmielinización. [18]
Otro investigador, Paul Flechsig, pasó la mayor parte de su carrera estudiando y publicando los detalles del proceso en la corteza cerebral de los humanos. Esto ocurre principalmente entre dos meses antes y después del nacimiento . Identificó 45 áreas corticales separadas y, de hecho, trazó un mapa de la corteza cerebral según el patrón de mielinización. La primera región cortical en mielinizarse es la corteza motora (parte del área 4 de Brodmann ), la segunda es la corteza olfatoria y la tercera es parte de la corteza somatosensorial (BA 3,1,2).
Las últimas áreas en mielinizarse son la corteza cingulada anterior (F#43), la corteza temporal inferior (F#44) y la corteza prefrontal dorsolateral (F#45).
En las circunvoluciones cerebrales, como en todas las demás partes del sistema nervioso central, las fibras nerviosas no se desarrollan en todas partes simultáneamente, sino paso a paso en una sucesión definida, manteniéndose este orden de acontecimientos particularmente en lo que respecta a la apariencia de la médula. sustancia. En las circunvoluciones del cerebro, la investidura de sustancia medular (mielinización) en algunos lugares ya ha comenzado tres meses antes de la madurez del feto, mientras que en otros lugares numerosas fibras están desprovistas de sustancia medular incluso tres meses después del nacimiento. El orden de sucesión en las circunvoluciones se rige por una ley idéntica a la que he demostrado que es válida para la médula espinal , el bulbo raquídeo y el mesocéfalo, y que puede expresarse de esta manera: que, hablando aproximadamente, Fibras nerviosas igualmente importantes se desarrollan simultáneamente, pero aquellas de diferente importancia se desarrollan una tras otra en una sucesión definida por una ley imperativa (Ley Fundamental de la Mielogénesis). La formación de la sustancia medular está casi terminada en ciertas circunvoluciones, mientras que en algunas ni siquiera ha comenzado y en otras sólo ha hecho ligeros progresos. [19]
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