En neurociencia y anatomía , los nódulos de Ranvier ( / ˈrɑːnv i eɪ / RAHN -vee-ay ), [1] [2] también conocidos como huecos de la vaina de mielina , se producen a lo largo de un axón mielinizado donde el axolema está expuesto al espacio extracelular . Los nódulos de Ranvier no están aislados y están altamente enriquecidos en canales iónicos , lo que les permite participar en el intercambio de iones necesarios para regenerar el potencial de acción . La conducción nerviosa en axones mielinizados se conoce como conducción saltatoria (del latín saltus 'salto, salto') debido a la forma en que el potencial de acción parece "saltar" de un nódulo al siguiente a lo largo del axón. Esto da como resultado una conducción más rápida del potencial de acción.
Muchos axones de vertebrados están rodeados por una vaina de mielina, lo que permite una rápida y eficiente propagación saltatoria ("saltando") de los potenciales de acción. Los contactos entre neuronas y células gliales muestran un nivel muy alto de organización espacial y temporal en las fibras mielinizadas. Las células gliales mielinizantes ( oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP)) están envueltas alrededor del axón, dejando el axolema relativamente descubierto en los nodos de Ranvier regularmente espaciados.
Las membranas gliales internodales se fusionan para formar mielina compacta , mientras que los bucles paranodales llenos de citoplasma de las células mielinizantes se enrollan en espiral alrededor del axón a ambos lados de los nódulos. Esta organización exige un estricto control del desarrollo y la formación de una variedad de zonas especializadas de contacto entre diferentes áreas de la membrana celular mielinizante. Cada nódulo de Ranvier está flanqueado por regiones paranodales donde los bucles gliales enrollados helicoidalmente se unen a la membrana axonal mediante una unión similar a un tabique.
El segmento entre los nodos de Ranvier se denomina entrenudo y su parte más externa, que está en contacto con los paranodos, se denomina región yuxtaparanodal. Los nodos están encapsulados por microvellosidades que se originan en la parte externa de la membrana de las células de Schwann en el SNP o por extensiones perinodales de los astrocitos en el SNC.
Los entrenudos son los segmentos de mielina y los espacios entre ellos se denominan nodos. El tamaño y el espaciamiento de los entrenudos varían con el diámetro de la fibra en una relación curvilínea que está optimizada para la velocidad de conducción máxima. [3] El tamaño de los nodos varía de 1 a 2 μm, mientras que los entrenudos pueden tener hasta 1,5 milímetros de largo (y en ocasiones incluso más), dependiendo del diámetro del axón y el tipo de fibra.
La estructura del nódulo y las regiones paranodales que lo flanquean son distintas de los entrenudos que se encuentran bajo la vaina de mielina compacta, pero son muy similares en el SNC y el SNP. El axón está expuesto al entorno extracelular en el nódulo y su diámetro se estrecha. La disminución del tamaño del axón refleja una mayor densidad de empaquetamiento de neurofilamentos en esta región, que están menos fosforilados y se transportan más lentamente. [4] Las vesículas y otros orgánulos también aumentan en los nódulos, lo que sugiere que existe un cuello de botella en el transporte axonal en ambas direcciones, así como en la señalización axonal-glial local.
Cuando se realiza un corte longitudinal a través de una célula de Schwann mielinizada en el nódulo, se representan tres segmentos distintivos: el entrenudo estereotipado , la región paranodal y el nódulo mismo. En la región internodal, la célula de Schwann tiene un collar externo de citoplasma, una vaina de mielina compacta, un collar interno de citoplasma y el axolema. En las regiones paranodales, las asas de citoplasma paranodal entran en contacto con engrosamientos del axolema para formar uniones de tipo septado. Solo en el nódulo, el axolema está en contacto con varias microvellosidades de Schwann y contiene una densa subcapa citoesquelética.
Aunque los estudios de fractura por congelación han revelado que el axolema nodal tanto en el SNC como en el SNP está enriquecido en partículas intramembranosas (IMP) en comparación con el entrenudo, existen algunas diferencias estructurales que reflejan sus constituyentes celulares. [4] En el SNP, las microvellosidades especializadas se proyectan desde el collar externo de las células de Schwann y se acercan mucho al axolema nodal de fibras grandes. Las proyecciones de las células de Schwann son perpendiculares al nódulo y se irradian desde los axones centrales. Sin embargo, en el SNC, uno o más de los procesos astrocíticos se encuentran en las inmediaciones de los nódulos. Los investigadores declaran que estos procesos provienen de astrocitos multifuncionales, en lugar de una población de astrocitos dedicada a contactar con el nódulo. Por otro lado, en el SNP, la lámina basal que rodea las células de Schwann es continua a través del nódulo.
Los nódulos de Ranvier son intercambiadores de Na+/Ca2+ y una alta densidad de canales de Na+ dependientes del voltaje que generan potenciales de acción. Un canal de sodio consta de una subunidad α formadora de poros y dos subunidades β accesorias, que anclan el canal a componentes extracelulares e intracelulares. Los nódulos de Ranvier en los sistemas nerviosos central y periférico constan principalmente de subunidades αNaV1.6 y β1. [5] La región extracelular de las subunidades β puede asociarse consigo misma y con otras proteínas, como la tenascina R y las moléculas de adhesión celular neurofascina y contactina. La contactina también está presente en los nódulos del SNC y la interacción con esta molécula mejora la expresión superficial de los canales de Na+.
Se ha descubierto que la anquirina está unida a la espectrina βIV, una isoforma de la espectrina enriquecida en los nódulos de Ranvier y en los segmentos iniciales de los axones. Los nódulos del SNP están rodeados por microvellosidades de células de Schwann, que contienen ERM y EBP50 que pueden proporcionar una conexión a los microfilamentos de actina. Varias proteínas de la matriz extracelular están enriquecidas en los nódulos de Ranvier, entre ellas tenascina-R , Bral-1 y proteoglicano NG2, así como fosfocano y versicano V2. En los nódulos del SNC, las proteínas axónicas también incluyen contactina; sin embargo, las microvellosidades de las células de Schwann son reemplazadas por extensiones perinodales de astrocitos .
La organización molecular de los nódulos corresponde a su función especializada en la propagación de impulsos. El nivel de canales de sodio en el nódulo en comparación con el entrenudo sugiere que el número de IMP corresponde a los canales de sodio. Los canales de potasio están esencialmente ausentes en el axolema nodal, mientras que están altamente concentrados en el axolema paranodal y las membranas de las células de Schwann en el nódulo. [4] La función exacta de los canales de potasio no ha sido revelada del todo, pero se sabe que pueden contribuir a la rápida repolarización de los potenciales de acción o desempeñar un papel vital en el amortiguamiento de los iones de potasio en los nódulos. Esta distribución altamente asimétrica de los canales de sodio y potasio dependientes del voltaje contrasta notablemente con su distribución difusa en las fibras amielínicas. [4] [6]
La red filamentosa subyacente a la membrana nodal contiene proteínas citoesqueléticas llamadas espectrina y anquirina . La alta densidad de anquirina en los nodos puede ser funcionalmente significativa porque varias de las proteínas que están pobladas en los nodos comparten la capacidad de unirse a la anquirina con una afinidad extremadamente alta. Todas estas proteínas, incluida la anquirina, están enriquecidas en el segmento inicial de los axones, lo que sugiere una relación funcional. Ahora bien, todavía no se conoce la relación de estos componentes moleculares con la agrupación de canales de sodio en los nodos. Aunque se ha informado de la presencia inconsistente de algunas moléculas de adhesión celular en los nodos, se sabe que una variedad de otras moléculas están altamente pobladas en las membranas gliales de las regiones paranodales, donde contribuyen a su organización e integridad estructural.
Los complejos cambios que sufre la célula de Schwann durante el proceso de mielinización de las fibras nerviosas periféricas han sido observados y estudiados por muchos. La envoltura inicial del axón se produce sin interrupción a lo largo de toda la extensión de la célula de Schwann. Este proceso está secuenciado por el plegamiento hacia dentro de la superficie de la célula de Schwann, de modo que se forma una doble membrana de las caras opuestas de la superficie plegada hacia dentro de la célula de Schwann. Esta membrana se estira y se envuelve en espiral una y otra vez a medida que continúa el plegamiento hacia dentro de la superficie de la célula de Schwann. Como resultado, el aumento del grosor de la extensión de la vaina de mielina en su diámetro de sección transversal se determina fácilmente. También es evidente que cada una de las vueltas consecutivas de la espiral aumenta de tamaño a lo largo de la longitud del axón a medida que aumenta el número de vueltas. Sin embargo, no está claro si el aumento de la longitud de la vaina de mielina puede explicarse únicamente por el aumento de la longitud del axón cubierto por cada vuelta sucesiva de la espiral, como se explicó anteriormente. En la unión de dos células de Schwann a lo largo de un axón, las direcciones del saliente laminar de las terminaciones de mielina son de sentido opuesto. [7] Esta unión, adyacente a las células de Schwann, constituye la región designada como el nodo de Ranvier.
Los investigadores demuestran que en el SNC en desarrollo, Nav1.2 se expresa inicialmente en todos los nódulos de Ranvier en formación. [8] Tras la maduración, el Nav1.2 nodal se regula a la baja y se reemplaza por Nav1.6. Nav1.2 también se expresa durante la formación de nódulos del SNP, lo que sugiere que el cambio de subtipos de canales Nav es un fenómeno general en el SNC y el SNP. En esta misma investigación, se demostró que Nav1.6 y Nav1.2 se colocalizan en muchos nódulos de Ranvier durante la mielinización temprana. Esto también llevó a la sugerencia de que los grupos tempranos de canales Nav1.2 y Nav1.6 están destinados a convertirse más tarde en nódulos de Ranvier. También se informa que la neurofascina es una de las primeras proteínas que se acumulan en los nódulos de Ranvier de nueva formación. También se ha descubierto que proporcionan el sitio de nucleación para la unión de la anquirina G, los canales Nav y otras proteínas. [9] La reciente identificación de la proteína gliomedina de las microvellosidades de las células de Schwann como probable pareja de unión de la neurofascina axonal aporta evidencia sustancial de la importancia de esta proteína en el reclutamiento de canales Nav hacia los nódulos de Ranvier. Además, Lambert et al. y Eshed et al. también indican que la neurofascina se acumula antes que los canales Nav y es probable que tenga papeles cruciales en los primeros eventos asociados con la formación del nódulo de Ranvier. Por lo tanto, pueden existir múltiples mecanismos y trabajar sinérgicamente para facilitar la agrupación de canales Nav en los nódulos de Ranvier.
El primer evento parece ser la acumulación de moléculas de adhesión celular como NF186 o NrCAM. Las regiones intracelulares de estas moléculas de adhesión celular interactúan con la anquirina G, que sirve como ancla para los canales de sodio. Al mismo tiempo, la extensión periaxonal de la célula glial envuelve el axón, dando lugar a las regiones paranodales. Este movimiento a lo largo del axón contribuye significativamente a la formación general de los nódulos de Ranvier al permitir que los heminodios formados en los bordes de las células gliales vecinas se fusionen en nódulos completos. Las uniones de tipo septado se forman en los paranodos con el enriquecimiento de NF155 en los bucles paranodales gliales. Inmediatamente después de la diferenciación temprana de las regiones nodal y paranodal, los canales de potasio, Caspr2 y TAG1 se acumulan en las regiones yuxtaparanodales. Esta acumulación coincide directamente con la formación de mielina compacta. En las regiones nodales maduras, las interacciones con las proteínas intracelulares parecen vitales para la estabilidad de todas las regiones nodales. En el SNC, los oligodendrocitos no poseen microvellosidades, pero parecen capaces de iniciar la agrupación de algunas proteínas axónicas a través de factores secretados. Los efectos combinados de dichos factores con los movimientos subsiguientes generados por la envoltura de la extensión periaxonal de los oligodendrocitos podrían explicar la organización de los nódulos de Ranvier en el SNC.
Un potencial de acción es un pico de descarga iónica positiva y negativa que viaja a lo largo de la membrana de una célula. [10] La creación y conducción de potenciales de acción representa un medio fundamental de comunicación en el sistema nervioso. Los potenciales de acción representan reversiones rápidas en voltaje a través de la membrana plasmática de los axones. Estas reversiones rápidas están mediadas por canales iónicos dependientes del voltaje que se encuentran en la membrana plasmática . El potencial de acción viaja de una ubicación en la célula a otra, pero el flujo de iones a través de la membrana ocurre solo en los nódulos de Ranvier. Como resultado, la señal del potencial de acción salta a lo largo del axón, de nódulo a nódulo, en lugar de propagarse suavemente, como lo hacen en los axones que carecen de una vaina de mielina. La agrupación de canales iónicos de sodio y potasio dependientes del voltaje en los nódulos permite este comportamiento.
Dado que un axón puede ser mielinizado o no mielinizado, el potencial de acción tiene dos métodos para viajar a través del axón. Estos métodos se denominan conducción continua para los axones no mielinizados y conducción saltatoria para los axones mielinizados. La conducción saltatoria se define como un potencial de acción que se mueve en saltos discretos a través de un axón mielinizado.
Este proceso se describe como la carga que se propaga pasivamente al siguiente nodo de Ranvier para despolarizarlo hasta el umbral, lo que luego desencadenará un potencial de acción en esta región que luego se propagará pasivamente al siguiente nodo y así sucesivamente.
La conducción saltatoria ofrece una ventaja sobre la conducción que se produce a lo largo de un axón sin vainas de mielina: la mayor velocidad que ofrece este modo de conducción asegura una interacción más rápida entre neuronas. Por otra parte, según la tasa media de activación de la neurona, los cálculos muestran que el coste energético de mantener el potencial de reposo de los oligodendrocitos puede superar el ahorro energético de los potenciales de acción. [11] Por tanto, la mielinización axonal no supone necesariamente un ahorro de energía.
Las mitocondrias y otros orgánulos membranosos normalmente se enriquecen en la región PNP de los axones mielinizados periféricos, especialmente aquellos axones de gran calibre. [12] El papel fisiológico real de esta acumulación y los factores que la regulan no se entienden; sin embargo, se sabe que las mitocondrias suelen estar presentes en áreas de la célula que expresan una alta demanda de energía. En estas mismas regiones, también se sabe que contienen conos de crecimiento, terminales sinápticas y sitios de iniciación y regeneración del potencial de acción, como los nódulos de Ranvier. En las terminales sinápticas, las mitocondrias producen el ATP necesario para movilizar vesículas para la neurotransmisión. En los nódulos de Ranvier, las mitocondrias cumplen una función importante en la conducción de impulsos al producir el ATP que es esencial para mantener la actividad de las bombas de iones que demandan energía. En apoyo de este hecho, hay aproximadamente cinco veces más mitocondrias presentes en el axoplasma PNP de los axones periféricos grandes que en las regiones internodales correspondientes de estas fibras. [12]
La conducción saltatoria en los axones mielinizados requiere la organización de los nódulos de Ranvier, mientras que los canales de sodio dependientes del voltaje están altamente poblados. Los estudios muestran que la αII-espectrina, un componente del citoesqueleto, se enriquece en los nódulos y paranodos en etapas tempranas y, a medida que los nódulos maduran, la expresión de esta molécula desaparece. [13] También se ha demostrado que la αII-espectrina en el citoesqueleto axonal es absolutamente vital para estabilizar los grupos de canales de sodio y organizar el nódulo maduro de Ranvier.
Se ha demostrado previamente que la OMgp (glicoproteína de mielina de oligodendrocito) se agrupa en los nodos de Ranvier y puede regular la arquitectura paranodal, la longitud del nodo y el brote axonal en los nodos. [14] Sin embargo, un estudio de seguimiento mostró que el anticuerpo utilizado previamente para identificar OMgp en los nodos reacciona de forma cruzada con otro componente enriquecido en nodos , versican V2, y que OMgp no es necesaria para la integridad de los nodos y paranodos, lo que contradice la localización informada previamente y las funciones propuestas de OMgp en los nodos. [15]
Las proteínas de estos dominios excitables de las neuronas, cuando se lesionan, pueden provocar trastornos cognitivos y diversas enfermedades neuropáticas.
La vaina de mielina de los nervios largos fue descubierta y bautizada por el anatomista patólogo alemán Rudolf Virchow [16] en 1854. [17] El patólogo y anatomista francés Louis-Antoine Ranvier descubrió posteriormente los nódulos o huecos en la vaina de mielina que ahora llevan su nombre. Nacido en Lyon , Ranvier fue uno de los histólogos más destacados de finales del siglo XIX. Ranvier abandonó los estudios patológicos en 1867 y se convirtió en asistente del fisiólogo Claude Bernard . Fue presidente de Anatomía General en el Collège de France en 1875.
Sus refinadas técnicas histológicas y su trabajo sobre fibras nerviosas lesionadas y normales adquirieron fama mundial. Sus observaciones sobre los nódulos de las fibras y la degeneración y regeneración de las fibras cortadas tuvieron una gran influencia en la neurología parisina en la Salpêtrière . Poco después, descubrió huecos en las vainas de las fibras nerviosas, que más tarde se denominaron nódulos de Ranvier. Este descubrimiento llevó más tarde a Ranvier a realizar un cuidadoso examen histológico de las vainas de mielina y las células de Schwann. [18]
