Los microbicidas para las infecciones de transmisión sexual son agentes farmacológicos y sustancias químicas que son capaces de matar o destruir ciertos microorganismos que comúnmente causan infecciones de transmisión sexual (por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana ).
Los microbicidas son un grupo diverso de compuestos químicos que ejercen su actividad mediante una variedad de mecanismos de acción diferentes . Se están desarrollando y probando múltiples compuestos para determinar su actividad microbicida en ensayos clínicos . Los microbicidas se pueden formular en varios sistemas de administración, incluidos geles , cremas , lociones , aerosoles , tabletas o películas (que deben usarse cerca del momento de la relación sexual ) y esponjas y anillos vaginales (u otros dispositivos que liberan el ingrediente activo ). durante un período más largo). Algunos de estos agentes se están desarrollando para aplicación vaginal y para uso rectal por parte de quienes practican sexo anal . [ cita necesaria ]
Aunque existen muchos enfoques para prevenir las infecciones de transmisión sexual en general (y el VIH en particular), los métodos actuales no han sido suficientes para detener la propagación de estas infecciones (particularmente entre mujeres y personas de países menos desarrollados ). La abstinencia sexual no es una opción realista para las mujeres que quieren tener hijos o que corren riesgo de sufrir violencia sexual . [1] En tales situaciones, el uso de microbicidas podría ofrecer tanto protección primaria (en ausencia de condones ) como protección secundaria (si un condón se rompe o se sale durante el coito). Se espera que los microbicidas puedan ser seguros y eficaces para reducir el riesgo de transmisión del VIH durante la actividad sexual con una pareja infectada. [2] [3] [ se necesita cita completa ]
Los microbicidas detergentes y tensioactivos como el nonoxinol-9 , el dodecilsulfato de sodio y Savvy (1,0% C31G), actúan alterando la envoltura viral , la cápside o la membrana lipídica de los microorganismos. Dado que los microbicidas detergentes también matan las células huésped y perjudican la función de barrera de las superficies mucosas sanas , son menos deseables que otros agentes. Además, los ensayos clínicos no han demostrado que estos agentes sean eficaces para prevenir la transmisión del VIH. [ cita necesaria ] En consecuencia, los ensayos clínicos y de laboratorio que prueban esta clase de productos como microbicidas se han suspendido en gran medida. [4]
El pH vaginal saludable suele ser bastante ácido , con un valor de pH de alrededor de 4. Sin embargo, el pH alcalino del semen puede neutralizar el pH vaginal. Una clase potencial de microbicidas actúa reduciendo el pH de las secreciones vaginales , lo que puede matar (o inactivar) los microorganismos patógenos. Uno de esos agentes es BufferGel , un gel espermicida y microbicida formulado para mantener la acidez protectora natural de la vagina. Los candidatos de esta categoría (incluido BufferGel) han demostrado ser ineficaces para prevenir la infección por VIH. [5]
La categoría de polianiones de microbicidas incluye los carragenanos . Los carragenanos son una familia de polisacáridos sulfatados lineales químicamente relacionados con el sulfato de heparán , que muchos microbios utilizan como receptor bioquímico para la unión inicial a la membrana celular . Por tanto, el carragenano y otros microbicidas de su clase actúan como receptores señuelo para la unión viral . [ cita necesaria ]
Las preparaciones de carragenina (como PRO 2000 al 0,5 % y los geles microbicidas vaginales Carraguard al 3 %) no han logrado demostrar eficacia para prevenir la transmisión del VIH en ensayos clínicos multicéntricos de fase III . Se demostró que PRO 2000 era seguro, pero no redujo el riesgo de infección por VIH en las mujeres (como se explica en los resultados del ensayo MDP 301, publicado en diciembre de 2009). [6] De manera similar, el ensayo de eficacia de fase III de Carraguard demostró que el medicamento era seguro de usar pero ineficaz para prevenir la transmisión del VIH en las mujeres. [7]
El sulfato de celulosa es otro microbicida que se ha encontrado ineficaz para prevenir la transmisión del VIH. El 1 de febrero de 2007, la Sociedad Internacional del SIDA anunció que se habían detenido dos ensayos de fase III con sulfato de celulosa porque los resultados preliminares sugerían un riesgo potencial mayor de contraer VIH en las mujeres que usaban el compuesto. [8] No existe una explicación satisfactoria de por qué la aplicación de sulfato de celulosa se asoció con un mayor riesgo de infección por VIH que el placebo . Según una revisión de candidatos a fármacos microbicidas realizada por la Organización Mundial de la Salud el 16 de marzo de 2007, se está desarrollando un gran número de compuestos (más de 60 a principios de 2007); [9] a principios de ese año, estaban en marcha cinco ensayos de fase III que probaban diferentes formulaciones.
VivaGel es un lubricante sexual con propiedades antivirales fabricado por la farmacéutica australiana Starpharma. El ingrediente activo es una molécula dendrímera a nanoescala (que se une a los virus y evita que afecten las células de un organismo). [10] Los resultados experimentales con VivaGel indican una efectividad del 85% al 100% para bloquear la transmisión tanto del VIH como del herpes genital en monos macacos . Ha superado las fases de pruebas en animales del proceso de aprobación del medicamento en Australia y Estados Unidos, a las que seguirán las pruebas iniciales de seguridad en humanos. Los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas han otorgado subvenciones por un total de 25,7 millones de dólares para el desarrollo y las pruebas de VivaGel. VivaGel se está desarrollando como un gel microbicida independiente y un microbicida intravaginal. [11] También se está evaluando su uso en condones. Se espera que VivaGel proporcione un recurso adicional para mitigar la pandemia subsahariana del SIDA . [ cita necesaria ]
También se espera que los microbicidas bloqueen la transmisión del VIH y otras infecciones de transmisión sexual, como las causadas por ciertos virus del papiloma humano (VPH) y virus del herpes simple (VHS). En 2009, Starpharma publicó los resultados de un estudio que investigaba la actividad antiviral de VivaGel contra el VIH y el VHS en humanos mediante pruebas de muestras cervicovaginales in vitro (en un tubo de ensayo). El compuesto mostró un alto nivel de eficacia contra el VIH y el VHS. Si bien los resultados son alentadores, el estudio no evaluó el efecto de VivaGel en el cuerpo. Aún se desconoce qué significan los resultados para las mujeres que usarían el producto en entornos de la vida real; por ejemplo, se desconoce el efecto de las relaciones sexuales (o del semen) sobre el gel (que a menudo afecta las propiedades protectoras de un fármaco). El ensayo CAPRISA 004 demostró que el gel de tenofovir tópico proporcionaba un 51 % de protección contra el HSV-2. [12]
Los investigadores han comenzado a centrarse en otra clase de microbicidas, los agentes antirretrovirales (ARV). Los ARV funcionan impidiendo que el virus del VIH entre en una célula huésped humana o impidiendo su replicación una vez que ya ha entrado. [13] Ejemplos de medicamentos ARV que se están probando para la prevención incluyen tenofovir , dapivirina (un inhibidor diarilpirimidina de la transcriptasa inversa del VIH ) y UC-781. [14] Estos microbicidas de próxima generación han recibido atención y apoyo porque se basan en los mismos medicamentos ARV que se utilizan actualmente para prolongar la supervivencia (y mejorar la calidad de vida) de las personas VIH positivas. Los ARV también se utilizan para prevenir la transmisión vertical del VIH de madre a hijo durante el parto , y se utilizan para evitar que la infección por VIH se desarrolle inmediatamente después de la exposición al virus. [15] Dichos compuestos a base de ARV podrían formularse en microbicidas tópicos para administrarse localmente en el recto o la vagina o sistémicamente a través de formulaciones orales o inyectables ( profilaxis previa a la exposición ). Los microbicidas a base de ARV pueden formularse como anillos, geles y películas vaginales de acción prolongada. Los resultados del primer ensayo de eficacia de un microbicida basado en ARV, CAPRISA 004, probaron tenofovir al 1% en forma de gel para prevenir la transmisión del VIH de hombre a mujer. El ensayo demostró que el gel (que se aplicó tópicamente en la vagina) tenía una eficacia del 39% para prevenir la transmisión del VIH. [15] CAPRISA 004 fue el duodécimo estudio de eficacia de microbicidas que se completó y el primero en demostrar una reducción significativa en la transmisión del VIH. Los resultados de este ensayo son estadísticamente significativos y ofrecen una prueba de concepto de que los ARV, aplicados tópicamente en la mucosa vaginal, pueden ofrecer protección contra el VIH (y otros) patógenos . [15]
La mayoría de los microbicidas de primera generación se formularon como sistemas semisólidos, como geles, tabletas, películas o cremas, y fueron diseñados para aplicarse en la vagina antes de cada acto sexual. Sin embargo, los anillos vaginales tienen el potencial de proporcionar una liberación controlada a largo plazo de fármacos microbicidas. Las formulaciones de acción prolongada, como los anillos vaginales, son potencialmente ventajosas ya que podrían ser fáciles de usar y requerir reemplazo solo una vez al mes. Esta facilidad de uso podría resultar muy importante para garantizar que los productos se utilicen correctamente. En 2010, la Asociación Internacional para los Microbicidas inició el primer estudio en África para probar la seguridad y aceptabilidad de un anillo vaginal que contiene dapivirina. [16] Los medicamentos también pueden administrarse sistémicamente a través de formulaciones inyectables u orales conocidas como PrEP. Las formulaciones inyectables pueden ser deseables ya que podrían administrarse con poca frecuencia, posiblemente una vez al mes. Sin embargo, es probable que dichos productos deban ser objeto de una estrecha vigilancia y sólo estén disponibles mediante receta médica. Este enfoque también conlleva el riesgo de que surjan cepas del VIH resistentes a los ARV. [17]
Un número considerable de hombres que tienen relaciones sexuales con hombres en los países desarrollados utilizan lubricantes que contienen nonoxinol-9. [ cita necesaria ] Esto sugiere que podrían ser receptivos al concepto de usar microbicidas rectales tópicos si dichos productos estuvieran disponibles comercialmente. [18] Sin embargo, el desarrollo de microbicidas rectales no está tan avanzado como el de los microbicidas vaginales. Una razón para esto es que el recto tiene un epitelio más delgado, una mayor superficie y un menor grado de elasticidad que el de la vagina. Debido a estos factores, una preparación microbicida que es eficaz cuando se aplica por vía vaginal puede tener un grado diferente de eficacia cuando se aplica por vía rectal. [19] En enero de 2010, los Institutos Nacionales de Salud otorgaron dos subvenciones por un total de 17,5 millones de dólares a la Universidad de Pittsburgh para financiar la investigación de microbicidas rectales. [20] Esa investigación incluirá investigaciones sobre la aceptabilidad del producto de microbicidas rectales en hombres homosexuales de entre 18 y 30 años. [ cita necesaria ]
En última instancia, los microbicidas tópicos exitosos podrían emplear simultáneamente múltiples modos de acción. De hecho, las formulaciones de acción prolongada, como los anillos vaginales, podrían proporcionar la tecnología necesaria para administrar múltiples ingredientes activos con diferentes mecanismos de acción. [ cita necesaria ]
Un gran avance en la investigación de microbicidas, anunciado en julio de 2010, informó que un gel microbicida a base de ARV podría prevenir parcialmente el VIH. Un ensayo dirigido por el Centro para el Programa de Investigación sobre el SIDA en Sudáfrica (CAPRISA), realizado en Sudáfrica, demostró que el ARV tenofovir, cuando se utiliza en un gel vaginal, tenía una eficacia del 39% para prevenir la transmisión del VIH de hombres a mujeres durante sexo. [21]
En julio de 2010, el Centro para el Programa de Investigación sobre el SIDA en Sudáfrica (CAPRISA) publicó los resultados de un estudio que establece la prueba del concepto de que un microbicida tópico basado en ARV puede reducir la probabilidad de transmisión del VIH. El ensayo, CAPRISA 004 , se llevó a cabo entre 889 mujeres para evaluar la capacidad del gel de tenofovir al 1% para prevenir la transmisión del VIH de hombre a mujer. El estudio encontró una tasa de infección por VIH un 39% menor en mujeres que usaban gel de tenofovir al 1% en comparación con mujeres que usaban un gel placebo. Además, según las pruebas, se demostró que el gel de tenofovir es seguro. [21] Los resultados del ensayo CAPRISA 004 proporcionan evidencia estadísticamente significativa de que los ARV, aplicados tópicamente en la mucosa vaginal, pueden ofrecer protección contra el VIH y (potencialmente) otros patógenos. Durante el estudio, 38 de las mujeres que usaron el gel de tenofovir contrajeron el VIH y 60 mujeres que usaron un gel de placebo se infectaron con el VIH. No se detectó ningún virus resistente a tenofovir en las mujeres que contrajeron la infección por VIH durante el estudio. Además de demostrar eficacia contra el VIH, CAPRISA 004 encontró evidencia de que tenofovir gel también previene la transmisión del virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2). HSV-2 es una infección incurable y de por vida que puede hacer que las personas infectadas con el virus tengan entre dos y tres veces más probabilidades de contraer el VIH. Los datos recopilados durante el estudio CAPRISA 004 indican que el gel de tenofovir proporcionó un 51 % de protección contra el HSV-2. Tenofovir, desarrollado por Gilead Sciences, es un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos (INTI) que interfiere con la replicación del VIH y está aprobado en forma de tabletas para su uso en combinación con otros ARV para tratar el VIH. CAPRISA 004 fue una colaboración entre CAPRISA, Family Health International y CONRAD . Fue financiado por la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID) y la Agencia de Innovación Tecnológica del Departamento de Ciencia y Tecnología de Sudáfrica . [ cita necesaria ]
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Los resultados publicados en febrero de 2009 de un ensayo clínico de PRO 2000 ( Indevus Pharmaceuticals ), un gel microbicida vaginal (0,5%), despertaron la esperanza de que podría proporcionar una protección modesta contra el VIH. [22] Los resultados de un ensayo más amplio publicado en diciembre de 2009 mostraron que PRO 2000 era seguro cuando se administraba, pero era ineficaz para reducir el riesgo de infección por VIH. Ese ensayo (MDP 301) fue patrocinado por el Programa de Desarrollo de Microbicidas. El MDP 301 se llevó a cabo en Sudáfrica, Tanzania, Uganda y Zambia con más de 9.300 mujeres voluntarias. No se encontró ninguna diferencia significativa en el número de mujeres que contrajeron VIH en el grupo que recibió PRO 2000 en comparación con el grupo que recibió un placebo. [23] Si bien este ensayo no resultó en un producto eficaz, sirvió como modelo para futuros ensayos de prevención del VIH; proporcionó información científica y lecciones de su componente de ciencias sociales, participación comunitaria y preparación realizada por el personal del ensayo. [24]
La carragenina puede prevenir la transmisión del VPH y del VHS, pero no del VIH. Ver carragenina#Usos médicos
El ensayo clínico de fase III de Carraguard a base de carragenina demostró que no tenía ningún efecto estadístico sobre la infección por VIH, según los resultados publicados en 2008. El estudio demostró que el gel era seguro, sin efectos secundarios ni mayores riesgos. El ensayo también proporcionó información sobre los patrones de uso en los participantes del ensayo. [25] [26]
El nonoxinol-9 , un espermicida , es ineficaz como microbicida tópico para prevenir la infección por VIH. Aunque se ha demostrado que el nonoxinol-9 aumenta el riesgo de infección por VIH cuando lo usan con frecuencia mujeres con alto riesgo de infección, sigue siendo una opción anticonceptiva para mujeres con bajo riesgo. [27]
Se están realizando esfuerzos para desarrollar microbicidas tópicos seguros y eficaces. Actualmente se están probando varias formulaciones de gel diferentes en ensayos de eficacia clínica de fase III, y alrededor de dos docenas de productos más se encuentran en diversas fases de desarrollo. [28] [29] Los resultados de CAPRISA 004, aunque prometedores, pueden necesitar ser confirmados por otros ensayos clínicos antes de que el gel microbicida tenofovir esté disponible para el público. [30] Esta decisión recae en los reguladores, particularmente en Sudáfrica. En 2013, está previsto que se publiquen los resultados del estudio VOICE (MTN 003), otro ensayo a gran escala. VOICE está evaluando tres estrategias diferentes para prevenir el VIH en mujeres: un microbicida basado en ARV y dos regímenes que consisten en ARV orales diariamente. [31] El ensayo VOICE está probando gel vaginal de tenofovir al 1% en una formulación de una vez al día. No se sabe en este momento si VOICE se considerará un ensayo confirmatorio para CAPRISA 004, que utilizó una estrategia de dosificación diferente. [32] Los productos conocidos como profilaxis previa a la exposición, o PrEP, también se están probando en varias etapas del proceso de desarrollo. Estos productos, administrados por vía oral o mediante inyección, contendrían ARV para proteger a las personas VIH negativas de la infección. Las personas recibirían ARV antes de exponerse al VIH, con el objetivo de reducir su riesgo o prevenir la infección. [33] Una de las ventajas potenciales de la PrEP es que un individuo puede usarla de forma autónoma (sin la necesidad de negociar con una pareja) y no depende del momento de las relaciones sexuales. Se espera que quienes no puedan negociar el uso de condones con sus parejas sexuales puedan reducir su riesgo de infección por VIH con el uso de un fármaco profiláctico oral (o inyectable). Los candidatos actuales de PrEP en desarrollo incluyen tenofovir y Truvada (una combinación de dos compuestos ARV, tenofovir y emtricitabina). [34] Un riesgo potencial del enfoque de PrEP es que los medicamentos presentes en la circulación sistémica podrían, con el tiempo, crear cepas de VIH resistentes a los ARV. [34]
Los condones son un método eficaz para bloquear la transmisión de la mayoría de las infecciones de transmisión sexual (con el VPH como una notable excepción). [ cita necesaria ] Sin embargo, una variedad de factores sociales (incluido, entre otros, el desempoderamiento sexual de las mujeres en muchas culturas) limitan la viabilidad del uso del condón. [35] Por lo tanto, los microbicidas tópicos podrían proporcionar una alternativa útil a los condones iniciada por las mujeres. [ cita necesaria ]
Algunas culturas del África subsahariana consideran que la lubricación vaginal es indeseable. [36] Dado que algunas formulaciones de microbicidas tópicos actualmente en desarrollo funcionan como lubricantes, tales tradiciones de "sexo seco" pueden representar una barrera para la implementación de programas de microbicidas tópicos. Sin embargo, datos recientes sobre la aceptabilidad del producto muestran que muchos hombres y mujeres disfrutan usando geles durante las relaciones sexuales que contendrían un fármaco microbicida. [34]
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