stringtranslate.com

Familia de precursores de microARN mir-15

La familia de precursores de microARN miR-15 está formada por pequeños genes de ARN no codificantes que regulan la expresión génica. La familia incluye las secuencias relacionadas mir-15a y mir-15b, así como miR-16-1, miR-16-2, miR-195 y miR-497. Estos seis miARN altamente conservados se agrupan en tres cromosomas separados. [1] En los humanos, miR-15a y miR-16 se agrupan dentro de 0,5 kilobases en la posición cromosómica 13q14. [2] Se ha descubierto que esta región es la más comúnmente afectada en la leucemia linfocítica crónica (LLC) , con deleciones de toda la región en más de la mitad de los casos. Por lo tanto, tanto miR-15a como miR-16 se eliminan o regulan a la baja con frecuencia en muestras de LCC con deleciones 13q14; ocurre en más de dos tercios de los casos de LCC. [3] La expresión de miR-15a está asociada con la supervivencia en el cáncer de mama triple negativo. [4]

Se ha demostrado que la eliminación de miR-15a/16-1 acelera la proliferación de células B tanto humanas como de ratón a través de la modulación de la expresión de genes que controlan la progresión del ciclo celular. [5] Los estudios han descubierto que el grupo de microARN miR-15a/16-1 funciona como un supresor tumoral, con el oncogén BCL2 como su objetivo. [6] Específicamente, miR-15a/16-1 regula a la baja la expresión de BCL2 y se elimina o regula a la baja en las células tumorales. [7] Hay un marcado aumento en los niveles de BCL2 observado en casos avanzados de tumores de próstata, que se correlaciona inversamente con la expresión de miR-15a/16-1 (y por lo tanto corresponde a una disminución en los niveles de miR-15a/16-1). La inhibición de la proliferación celular por el grupo miR-15a/16-1 ocurre tanto en tejido linfoide como no linfoide. [6]

Además, se ha descubierto que el grupo miR-15a/16-1 se expresa en gran medida en las células CD5+, lo que sugiere un papel importante de miR-15/16 en la homeostasis normal de las células B CD5+ . [3]

CHECK1

El gen CHEK1 (checkpoint kinase 1), ubicado en la posición cromosómica 11q24.2, es responsable de codificar la proteína quinasa Chk1 . [8] Chk1 a su vez fosforila una fosfatasa involucrada en el control del ciclo celular. Media la respuesta celular a errores de replicación del ADN, mientras que también juega un papel importante en la prevención de la inestabilidad genética. Se ha encontrado que los niveles elevados de CHEK1 son consistentes con una falta de miR-15a/16-1 en ratones. [1] Se ha demostrado que la inducción postnatal de la familia miR-15 media la inactivación del desarrollo de CHEK1 después del nacimiento. Esta inactivación se ha identificado como un posible factor que contribuye al inicio de la binucleación de cardiomiocitos durante el período neonatal. [1]

Paro cardiomiocitario neonatal

El desarrollo cardíaco posnatal se caracteriza por la sobreexpresión de múltiples miembros de la familia miR-15. En particular, el miR-195, cuando se encuentra en niveles más altos de lo normal en el corazón en desarrollo, se ha identificado como un factor que puede causar anomalías cardíacas en los recién nacidos. [1] Esto se ha relacionado con la detención prematura del ciclo celular, a través de una proliferación deficiente de las fibras musculares cardíacas y mediante la expresión reprimida de genes mitóticos. [9] Una acumulación de fibras musculares cardíacas produce un bloqueo consecuente en la transición entre la fase premitótica/G2 y la fase mitótica del ciclo celular, y la inhibición posnatal de la familia miR-15 induce a las fibras musculares cardíacas a entrar en mitosis. La sobreexpresión de miR-195 se asocia además con la hipertrofia celular . [10]

Referencias

  1. ^ abcd Porrello ER, Johnson BA, Aurora AB, Simpson E, Nam YJ, Matkovich SJ, et al. (2011). "La familia MiR-15 regula el arresto mitótico postnatal de los cardiomiocitos". Circ Res . 109 (6): 670–9. doi :10.1161/CIRCRESAHA.111.248880. PMC  3167208 . PMID  21778430.
  2. ^ Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T (2001). "Identificación de nuevos genes que codifican ARN pequeños expresados". Science . 294 (5543): 853–8. doi :10.1126/science.1064921. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-F65F-2 . PMID  11679670. S2CID  18101169.
  3. ^ ab Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M, Bichi R, Zupo S, Noch E, et al. (2002). "Deleciones frecuentes y regulación negativa de los genes de micro-ARN miR15 y miR16 en 13q14 en la leucemia linfocítica crónica". Proc Natl Acad Sci USA . 99 (24): 15524–9. doi : 10.1073/pnas.242606799 . PMC 137750 . PMID  12434020. 
  4. ^ Lánczky, András; Nagy, Ádám; Bottai, Giulia; Munkácsy, Gyöngyi; Szabó, András; Santarpia, Líbero; Győrffy, Balázs (1 de diciembre de 2016). "miRpower: una herramienta web para validar miARN asociados a la supervivencia utilizando datos de expresión de 2178 pacientes con cáncer de mama". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 160 (3): 439–446. doi :10.1007/s10549-016-4013-7. ISSN  1573-7217. PMID  27744485. S2CID  11165696.
  5. ^ Klein U, Lia M, Crespo M, Siegel R, Shen Q, Mo T, et al. (2010). "El grupo DLEU2/miR-15a/16-1 controla la proliferación de células B y su eliminación conduce a la leucemia linfocítica crónica". Cancer Cell . 17 (1): 28–40. doi : 10.1016/j.ccr.2009.11.019 . PMID  20060366.
  6. ^ ab Bonci D, Coppola V, Musumeci M, Addario A, Giuffrida R, Memeo L, et al. (2008). "El grupo miR-15a-miR-16-1 controla el cáncer de próstata al dirigirse a múltiples actividades oncogénicas". Nat Med . 14 (11): 1271–7. doi :10.1038/nm.1880. PMID  18931683. S2CID  1452987.
  7. ^ Aqeilan RI, Calin GA, Croce CM (2010). "miR-15a y miR-16-1 en cáncer: descubrimiento, función y perspectivas futuras". Cell Death Differ . 17 (2): 215–20. doi : 10.1038/cdd.2009.69 . PMID  19498445.
  8. ^ Sanchez Y, Wong C, Thoma RS, Richman R, Wu Z, Piwnica-Worms H, et al. (1997). "Conservación de la vía de control Chk1 en mamíferos: vinculación del daño del ADN con la regulación de Cdk a través de Cdc25". Science . 277 (5331): 1497–501. doi :10.1126/science.277.5331.1497. PMID  9278511.
  9. ^ Botting KJ, Wang KC, Padhee M, McMillen IC, Summers-Pearce B, Rattanatray L, et al. (2011). "Orígenes tempranos de la enfermedad cardíaca: bajo peso al nacer y determinantes de la dotación de cardiomiocitos". Clin Exp Pharmacol Physiol . 39 (9): 814–823. doi :10.1111/j.1440-1681.2011.05649.x. PMID  22126336. S2CID  31294307.
  10. ^ Chen H, Untiveros GM, McKee LA, Perez J, Li J, Antin PB, et al. (2012). "Los micro-ARN-195 y -451 regulan el eje de señalización LKB1/AMPK al dirigirse a MO25". PLOS ONE . ​​7 (7): e41574. doi : 10.1371/journal.pone.0041574 . PMC 3402395 . PMID  22844503. 

Lectura adicional

Enlaces externos