La familia de precursores de microARN miR-15 está formada por pequeños genes de ARN no codificantes que regulan la expresión génica. La familia incluye las secuencias relacionadas mir-15a y mir-15b, así como miR-16-1, miR-16-2, miR-195 y miR-497. Estos seis miARN altamente conservados se agrupan en tres cromosomas separados. [1] En los humanos, miR-15a y miR-16 se agrupan dentro de 0,5 kilobases en la posición cromosómica 13q14. [2] Se ha descubierto que esta región es la más comúnmente afectada en la leucemia linfocítica crónica (LLC) , con deleciones de toda la región en más de la mitad de los casos. Por lo tanto, tanto miR-15a como miR-16 se eliminan o regulan a la baja con frecuencia en muestras de LCC con deleciones 13q14; ocurre en más de dos tercios de los casos de LCC. [3] La expresión de miR-15a está asociada con la supervivencia en el cáncer de mama triple negativo. [4]
Se ha demostrado que la eliminación de miR-15a/16-1 acelera la proliferación de células B tanto humanas como de ratón a través de la modulación de la expresión de genes que controlan la progresión del ciclo celular. [5] Los estudios han descubierto que el grupo de microARN miR-15a/16-1 funciona como un supresor tumoral, con el oncogén BCL2 como su objetivo. [6] Específicamente, miR-15a/16-1 regula a la baja la expresión de BCL2 y se elimina o regula a la baja en las células tumorales. [7] Hay un marcado aumento en los niveles de BCL2 observado en casos avanzados de tumores de próstata, que se correlaciona inversamente con la expresión de miR-15a/16-1 (y por lo tanto corresponde a una disminución en los niveles de miR-15a/16-1). La inhibición de la proliferación celular por el grupo miR-15a/16-1 ocurre tanto en tejido linfoide como no linfoide. [6]
Además, se ha descubierto que el grupo miR-15a/16-1 se expresa en gran medida en las células CD5+, lo que sugiere un papel importante de miR-15/16 en la homeostasis normal de las células B CD5+ . [3]
CHECK1
El gen CHEK1 (checkpoint kinase 1), ubicado en la posición cromosómica 11q24.2, es responsable de codificar la proteína quinasa Chk1 . [8] Chk1 a su vez fosforila una fosfatasa involucrada en el control del ciclo celular. Media la respuesta celular a errores de replicación del ADN, mientras que también juega un papel importante en la prevención de la inestabilidad genética. Se ha encontrado que los niveles elevados de CHEK1 son consistentes con una falta de miR-15a/16-1 en ratones. [1] Se ha demostrado que la inducción postnatal de la familia miR-15 media la inactivación del desarrollo de CHEK1 después del nacimiento. Esta inactivación se ha identificado como un posible factor que contribuye al inicio de la binucleación de cardiomiocitos durante el período neonatal. [1]
Paro cardiomiocitario neonatal
El desarrollo cardíaco posnatal se caracteriza por la sobreexpresión de múltiples miembros de la familia miR-15. En particular, el miR-195, cuando se encuentra en niveles más altos de lo normal en el corazón en desarrollo, se ha identificado como un factor que puede causar anomalías cardíacas en los recién nacidos. [1] Esto se ha relacionado con la detención prematura del ciclo celular, a través de una proliferación deficiente de las fibras musculares cardíacas y mediante la expresión reprimida de genes mitóticos. [9] Una acumulación de fibras musculares cardíacas produce un bloqueo consecuente en la transición entre la fase premitótica/G2 y la fase mitótica del ciclo celular, y la inhibición posnatal de la familia miR-15 induce a las fibras musculares cardíacas a entrar en mitosis. La sobreexpresión de miR-195 se asocia además con la hipertrofia celular . [10]
Referencias
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Lectura adicional
- Finnerty JR, Wang WX, Hébert SS, Wilfred BR, Mao G, Nelson PT (agosto de 2010). "El grupo miR-15/107 de genes de microARN: biología evolutiva, funciones celulares y roles en enfermedades humanas". J Mol Biol . 402 (3): 491–509. doi :10.1016/j.jmb.2010.07.051. PMC 2978331 . PMID 20678503.
- Palamarchuk A, Efanov A, Nazaryan N, et al. (mayo de 2010). "Las deleciones de 13q14 en la LLC implican la cooperación de supresores tumorales". Blood . 115 (19): 3916–22. doi :10.1182/blood-2009-10-249367. PMC 2869560 . PMID 20071661.
- Aqeilan RI, Calin GA, Croce CM (febrero de 2010). "miR-15a y miR-16-1 en el cáncer: descubrimiento, función y perspectivas futuras". Cell Death Differ . 17 (2): 215–20. doi : 10.1038/cdd.2009.69 . PMID 19498445.
- Guo CJ, Pan Q, Li DG, Sun H, Liu BW (abril de 2009). "miR-15b y miR-16 están implicados en la activación de la célula estrellada hepática de rata: un papel esencial para la apoptosis". J. Hepatol . 50 (4): 766–78. doi :10.1016/j.jhep.2008.11.025. PMID 19232449.
- Xia L, Zhang D, Du R, et al. (julio de 2008). "miR-15b y miR-16 modulan la resistencia a múltiples fármacos al dirigirse a BCL2 en células de cáncer gástrico humano". Int. J. Cancer . 123 (2): 372–9. doi : 10.1002/ijc.23501 . PMID 18449891.
Enlaces externos
- Página de la familia de precursores de microARN mir-15 en Rfam
- Entrada de miRBase MI0000069
- Entrada de miRBaseMI0000438