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PITRM1

La pitrilisina metalopeptidasa 1, también conocida como proteasa de presecuencia, mitocondrial (PreP) y metaloproteasa 1 (MTP-1), es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PITRM1 . [5] [6] [7] A veces también se la llama metaloproteasa 1 (MP1). PreP facilita la proteostasis al utilizar una cámara catalítica ~13300-A(3) para degradar péptidos tóxicos, incluidas las presecuencias mitocondriales y el β-amiloide . [8] La deficiencia de PreP se asocia con la enfermedad de Alzheimer . Se ha demostrado que los niveles reducidos de PreP a través de la inhibición mediada por ARNi conducen a una maduración defectuosa de la proteína frataxina. [9]

Estructura

Gene

El gen PITRM1 está ubicado en el cromosoma 10q 15.2 y consta de 28 exones .

Proteína

PreP es una enzima M16C de 117 kDa que se expresa ampliamente en los tejidos humanos. [10] PreP está compuesta por los dominios PreP-N (aa 33-509) y PreP-C (aa 576-1037), que están conectados por una horquilla helicoidal extendida (aa 510-575). Su estructura demuestra que la selección de sustrato por exclusión de tamaño es un mecanismo conservado en las proteasas M16C . [8]

Función

PreP es una metaloproteasa dependiente de Zn 2+ e independiente de ATP , no selecciona sustratos en función de modificaciones postraduccionales o etiquetas de degradación integradas. [11] [12] [13] En cambio, utiliza una cámara catalítica cargada negativamente para engullir péptidos de sustratos de hasta ~65 residuos mientras excluye proteínas más grandes y plegadas. [14] [15] Se localiza principalmente en la matriz mitocondrial y corta una variedad de péptidos en fragmentos reciclables. [16] [17] Los sustratos de PreP son vitales para la proteostasis, ya que pueden insertarse en las membranas mitocondriales, alterando el potencial eléctrico y desacoplando la respiración. [18] [19] Por lo tanto, la eliminación de PRTRM1 conduce a un fenotipo de crecimiento retardado. [20] [21] Cabe destacar que PreP degrada varias especies de Aβ funcionalmente relevantes, cuyos agregados son tóxicos para la neurona y desempeñan un papel clave en la patogénesis de la EA. [22] [14] [23]

Importancia clínica

PreP es la proteasa que degrada Aβ en las mitocondrias. La depleción inmunitaria de PreP en las mitocondrias cerebrales impide la degradación de Aβ mitocondrial, y la actividad de PreP se encuentra disminuida en pacientes con EA. [8] Se ha informado que la pérdida de actividad de PreP se debe a la oxidación de metionina y este estudio proporciona una base racional para la intervención terapéutica en condiciones caracterizadas por la oxidación excesiva de PreP. [24] Un estudio reciente también sugiere que PreP regula el polipéptido amiloide de los islotes en las células beta . [25] Se informó que dos hermanos portadores de una mutación sin sentido homocigótica PITRM1 (c.548G>A, p.Arg183Gln) estaban asociados con un síndrome autosómico recesivo de progresión lenta. Las características clínicas incluyen retraso mental, ataxia espinocerebelosa, deterioro cognitivo y psicosis. [26] Un modelo de ratón hemicigoto para PITRM1 mostró ataxia progresiva que se sugirió que estaba vinculada a lesiones degenerativas cerebrales, incluida la acumulación de depósitos amiloides Aβ-positivos. Recientemente, se demostró que dos hermanos de una familia consanguínea que presentaban patología cerebelosa recesiva de inicio en la infancia presentaban una mutación homocigótica en PITRM1 (c.2795C>T, p.T931M). Esta mutación resultó en una reducción del 95% en la proteína PITRM1. [27] Se demostró que la supresión de PITRM1 conduce a niveles reducidos de proteína frataxina madura, [28] una proteína que cuando es deficiente causa ataxia de Friedreich y puede estar implicada en la patología en pacientes portadores de mutaciones PITRM1.

Interacciones

Se ha demostrado que PITRM1 interactúa con las siguientes proteínas: CCL22 , CGB2 , DDX41 , DEFB104A , HDHD3, MRPL12 , NDUFV2 , PRDX6 , PRKCSH , RARS2, RIF1 , SUCLG2 , TEKT3, TERF2 y VAPB . [29]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021193 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional