Al igual que muchos otros trastornos genéticos que afectan el metabolismo de los lípidos, existen varias formas de leucemia mieloide crónica (LMD), que son la infantil tardía , la juvenil y la adulta. [ cita requerida ]
En la forma infantil tardía , que es la forma más común de leucemia mieloide crónica (50-60%), los niños afectados comienzan a tener dificultad para caminar después del primer año de vida, generalmente entre los 15 y 24 meses. Los síntomas incluyen atrofia y debilidad muscular, rigidez muscular , retrasos en el desarrollo, pérdida progresiva de la visión que conduce a ceguera, convulsiones , problemas para tragar, parálisis y demencia . Los niños pueden entrar en coma . Si no se trata, la mayoría de los niños con esta forma de leucemia mieloide crónica mueren a los 5 años, a menudo mucho antes.
Los niños con la forma juvenil de la enfermedad de Leucemia mieloide crónica (que comienza entre los 3 y los 10 años de edad) suelen presentar un deterioro del rendimiento escolar, deterioro mental y demencia, y luego desarrollan síntomas similares a los de la forma infantil tardía, pero con una progresión más lenta. La edad de muerte es variable, pero normalmente se produce entre 10 y 15 años después de la aparición de los síntomas. Algunos pacientes pueden vivir varias décadas después de la aparición de los síntomas. Una tendencia reciente es tratar de distinguir entre las formas juvenil temprana (de 3 a 7 años de edad) y juvenil tardía de la enfermedad. Por lo general, las formas juvenil temprana tienen como primeros síntomas el deterioro de las habilidades motoras, mientras que las juveniles tardías muestran primero el deterioro cognitivo.
La forma adulta suele comenzar después de los 16 años, a menudo en la cuarta o quinta década de la vida, y se presenta como un trastorno psiquiátrico o demencia progresiva. La leucemia mieloide crónica de inicio en la edad adulta suele progresar más lentamente que las formas infantiles tardías y juveniles, con un curso prolongado de una década o más.
Los cuidados paliativos pueden ayudar con muchos de los síntomas y generalmente mejoran la calidad de vida y la longevidad. [ cita requerida ]
Los portadores tienen niveles bajos de enzimas en comparación con la población de su familia (los niveles "normales" varían de una familia a otra), pero incluso los niveles bajos de enzimas son adecuados para procesar la sulfatida del cuerpo. [ cita requerida ]
Causas
Diagrama que muestra la vía interrumpida
La leucemia mieloide crónica (LMD) es causada directamente por una deficiencia de la enzima arilsulfatasa A [3] (ARSA) y se caracteriza por una actividad enzimática en leucocitos que es inferior al 10% de los controles normales. [4] Sin embargo, el análisis de la actividad enzimática de ARSA por sí sola no es suficiente para el diagnóstico; la pseudodeficiencia de ARSA, que se caracteriza por una actividad enzimática que es del 5 al 20% de los controles normales, no causa LMD. [4] Sin esta enzima, las sulfátidas se acumulan en muchos tejidos del cuerpo, destruyendo finalmente la vaina de mielina del sistema nervioso. La vaina de mielina es una cubierta grasa que protege las fibras nerviosas. Sin ella, los nervios del cerebro (sistema nervioso central – SNC) y los nervios periféricos (sistema nervioso periférico – SNP) que controlan, entre otras cosas, los músculos relacionados con la movilidad, dejan de funcionar correctamente. [ cita requerida ]
La arilsulfatasa A es activada por la saposina B (Sap B), un cofactor proteínico no enzimático. [5] Cuando el nivel de la enzima arilsulfatasa A es normal pero las sulfátidas siguen siendo altas (lo que significa que no se están descomponiendo porque la enzima no está activada), la enfermedad resultante es la deficiencia de saposina B, que se presenta de manera similar a la leucemia mieloide crónica (LMD). [4] La deficiencia de saposina B es muy rara, mucho más rara que la LMD tradicional. [4] La enzima que está presente no está "habilitada" a un nivel normal de eficiencia y no puede descomponer las sulfátidas, lo que da como resultado todos los mismos síntomas y progresión de la LMD. [6]
Un estudio de 2011 sostuvo que la sulfatida no es completamente responsable de la leucemia mieloide crónica porque no es tóxica. Se ha sugerido que la lisosulfatida, una sulfatida a la que se le ha eliminado el grupo acilo, desempeña un papel debido a sus propiedades citotóxicas in vitro. [7]
Genética
La leucodistrofia metacromática tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.
La leucemia mieloide crónica tiene un patrón de herencia autosómico recesivo . Las probabilidades de herencia por nacimiento son las siguientes: [8]
Si ambos padres son portadores:
El 25% (1 de cada 4) niños tendrá la enfermedad.
El 50% (2 de cada 4) de los niños serán portadores, pero no estarán afectados.
El 25 % (1 de cada 4) de los niños estarán libres de MLD: niños no afectados que no son portadores
Si uno de los padres está afectado y el otro no tiene leucemia mieloide crónica:
El 0% (0) de los niños tendrá el trastorno: solo uno de los padres está afectado, el otro padre siempre transmite el gen normal.
El 100% (4 de cada 4) de los niños serán portadores (pero no afectados)
Si uno de los padres es portador y el otro está libre de MLD:
El 50% (2 de cada 4) de los niños serán portadores (pero no afectados)
El 50% (2 de cada 4) de los niños estarán libres de MLD: niños no afectados que no son portadores
Además de estas frecuencias, existe una "pseudo" deficiencia que afecta entre el 7 y el 15 % de la población. [9] [10] Las personas con pseudodeficiencia no tienen ningún problema de leucemia mieloide crónica a menos que también presenten un estado afectado. Con las pruebas de diagnóstico actuales, la pseudodeficiencia se manifiesta como niveles bajos de enzima, pero la sulfatida se procesa normalmente, por lo que no existen síntomas de leucemia mieloide crónica. Este fenómeno causa estragos en los enfoques tradicionales de detección neonatal, por lo que se están desarrollando nuevos métodos de detección. [ cita requerida ]
Diagnóstico
El examen clínico y la resonancia magnética suelen ser los primeros pasos en el diagnóstico de la leucemia mieloide crónica. La resonancia magnética puede ser indicativa de leucemia mieloide crónica, pero no es adecuada como prueba de confirmación. Un análisis de sangre de nivel de enzima ARSA-A con una prueba de sulfatida urinaria de confirmación es la mejor prueba bioquímica para la leucemia mieloide crónica. La sulfatida urinaria de confirmación es importante para distinguir entre los resultados de sangre de leucemia mieloide crónica y pseudoleucemia mieloide crónica. La secuenciación genómica también puede confirmar la leucemia mieloide crónica, sin embargo, es probable que haya más mutaciones que las más de 200 que ya se sabe que causan leucemia mieloide crónica y que aún no se atribuyen a la leucemia mieloide crónica, por lo que en esos casos aún se justifica una prueba bioquímica. [ cita requerida ]
Detección de recién nacidos
La Fundación MLD lanzó formalmente una iniciativa de detección de recién nacidos a fines de 2017. El desarrollo de la prueba comenzó a principios de la década de 2010 en la Universidad de Washington, a cargo del profesor Michael H. Gelb. En abril de 2016 se lanzó un estudio piloto anónimo en el estado de Washington. Los resultados positivos llevaron a que MLD se incluyera en el proyecto de investigación de bebés identificados ScreenPlus en el estado de Nueva York, cuyo lanzamiento está programado actualmente para el primer trimestre de 2021. [ cita requerida ]
Tratamiento
Actualmente no existe un tratamiento aprobado para la leucemia mieloide crónica en pacientes sintomáticos en la infancia tardía o para la enfermedad de inicio juvenil o en la edad adulta con síntomas avanzados. Existe un tratamiento para pacientes presintomáticos y algunos otros con la enfermedad.
Los pacientes sintomáticos suelen recibir un tratamiento clínico centrado en el dolor y el control de los síntomas. [ cita requerida ] Los pacientes con leucemia mieloide crónica infantil presintomática, así como aquellos con leucemia mieloide crónica juvenil o adulta que son presintomáticos o presentan síntomas leves, pueden considerar un trasplante de médula ósea (incluido el trasplante de células madre ), que puede retrasar la progresión de la enfermedad en el sistema nervioso central. [ cita requerida ] Sin embargo, los resultados en el sistema nervioso periférico han sido menos espectaculares y los resultados a largo plazo de estas terapias han sido mixtos. [ cita requerida ]
En 2020, la Agencia Europea del Medicamento aprobó el fármaco de terapia celular atidarsagene autotemcel (Libmeldy) para el tratamiento de las formas infantiles y juveniles de leucodistrofia metacromática en Europa. [11] En 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de atidarsagene autotemcel (Lenmeldy) para la leucodistrofia metacromática presintomática infantil tardía, presintomática juvenil temprana o presintomática juvenil temprana. [12]
Los pacientes presintomáticos pueden curarse con un tratamiento de atidarsagene autotemcel, que es un tipo de medicina avanzada llamada "terapia génica". Este tipo de medicina funciona introduciendo genes en el cuerpo. El principio activo de atidarsagene autotemcel son las células madre CD34+ . Se extraen de la médula ósea o de la sangre del propio paciente. Luego se modifican para que contengan una copia del gen para producir ARSA funcional. Después de confirmar que las células contienen una copia activa del gen, se inyectan en la médula ósea del paciente. Las células CD34+ pueden dividirse para producir otros tipos de células sanguíneas. [11]
Direcciones de investigación
Actualmente se están investigando varias opciones de terapia mediante ensayos clínicos, principalmente en pacientes en etapa infantil tardía. Estas terapias incluyen la terapia génica , la terapia de reemplazo enzimático (ERT), la terapia de reducción de sustrato (SRT) y, potencialmente, la terapia de mejora enzimática (EET). Además de los ensayos clínicos, hay varios otros proyectos de investigación preclínica de terapia génica en curso. [ cita requerida ]
Epidemiología
Se estima que la incidencia de leucodistrofia metacromática ocurre en 1 de cada 40.000 a 1 de cada 160.000 individuos en todo el mundo. [13] Hay una incidencia mucho mayor en ciertas poblaciones genéticamente aisladas, como 1 de cada 75 en los habanitas (un pequeño grupo de judíos que inmigraron a Israel desde el sur de Arabia), 1 de cada 2.500 en la parte occidental de la Nación Navajo y 1 de cada 8.000 entre los grupos árabes en Israel. [13]
Como enfermedad autosómica recesiva, 1 de cada 40.000 equivale a una frecuencia de portador de 1 de cada 100 en la población general. [14]
En los EE. UU., se estima que hay 3.600 nacimientos de MLD por año, de los cuales 1.900 están vivos; en Europa, 3.100, y en todo el mundo, 49.000 están vivos. [14]
Actualmente se están investigando dos enfoques diferentes de terapia génica para la MLD.
Terapia genética con trasplante autólogo de células madre : investigadores italianos del Instituto Teletón San Raffaele probaron un nuevo enfoque que combina la terapia genética con un trasplante autólogo de células madre. [15]
La terapia génica para pacientes con enfermedad infantil tardía y juvenil temprana fue aprobada por la Comisión Europea [16] en diciembre de 2020, después de recibir una revisión favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos en octubre de 2020. [17] [18] El producto se comercializa en la UE como Libmeldy. Es un medicamento de terapia génica, para el cual se recolectan células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ de la propia médula ósea del paciente o de sangre periférica movilizada. [19] Estas células se transducen ex vivo utilizando un vector lentiviral que codifica el gen de la arilsulfatasa A humana para insertar un gen funcional para producir la enzima ARSA. [19] Cuando las células modificadas se trasplantan nuevamente al paciente como una infusión única, se ha demostrado que las células producen la enzima ARSA faltante. [19] A la edad de cinco años, todos los niños estaban en buenas condiciones y asistían al jardín de infantes, cuando normalmente a esta edad, los niños con la enfermedad ni siquiera pueden hablar. [20] Se puede encontrar información adicional en la página de Terapia Genética de la Fundación MLD y en el sitio Clinical Trials.gov .
En noviembre de 2020, Orchard Therapeutics reconoció las conversaciones de IND con la FDA como parte de su esfuerzo por buscar la aprobación de la FDA en los EE. UU. [21].
En febrero de 2020 se inició un proceso para jóvenes en edad avanzada. [22]
Orchard Therapeutics adquirió la propiedad intelectual de terapia genética de GSK en abril de 2018. [23]
El reclutamiento para el ensayo clínico de fase I/II comenzó formalmente el 24 de marzo de 2010, después de la aprobación de las autoridades italianas. El reclutamiento de la cohorte inicial de 8 pacientes se completó a mediados de marzo de 2013. El ensayo tenía como objetivo probar la eficacia y seguridad del trasplante autólogo (utilizando las propias células del paciente) de células madre hematopoyéticas (HSCT) después de la modificación genética para administrar una enzima ARSA superterapéutica (sobreexpresada) al sistema nervioso por vía de las células sanguíneas. El uso de las propias células madre del paciente con corrección genética debería reducir o eliminar las complicaciones de la enfermedad de injerto contra huésped y proporcionar una solución a largo plazo para la expresión adecuada de ARSA en pacientes con MLD. Las pruebas de laboratorio y en animales mostraron resultados positivos. Los investigadores publicaron los resultados de 2 años para los primeros tres pacientes en julio de 2013. Los resultados se describieron como prometedores. [20]
El ensayo clínico de fase I/II ha finalizado. No se están reclutando más pacientes mientras se analizan los datos y se avanza en el trabajo para mejorar la capacidad de fabricación y repetibilidad de la tecnología, mientras se está considerando la expansión a otras zonas geográficas para aumentar el acceso.
El reclutamiento para la cohorte de 20 pacientes se completó en abril de 2015, lo que incluye una expansión en diciembre de 2014 para agregar 6 pacientes adicionales.
Los criterios de inclusión son niños presintomáticos en estadios avanzados de la infancia y jóvenes presintomáticos y presintomáticos. Consulte los detalles sobre los criterios de inclusión y el protocolo del ensayo aquí. [24]
El ensayo se llevó a cabo en un solo centro en el Instituto San Raffaele en Milán, Italia. Todos los costos fueron pagados por los investigadores. Este fue un estudio de 3 años. En marzo de 2013, el último de los 8 pacientes del ensayo primario comenzó la terapia. El ensayo tuvo varios pacientes con acceso compasivo y finalmente se amplió a 20 pacientes.
A finales de 2013, GSK ejerció su opción sobre la tecnología de terapia génica de San Rafaelle y está trabajando con los investigadores de Milán para preparar la siguiente fase del estudio. [25]
Terapia génica intracerebral : un ensayo clínico de fase I/II comenzó a reclutar en París a fines de marzo de 2013 para un ensayo clínico de terapia génica intracerebral, en el que se inyectan "vectores" especiales que llevan material modificado genéticamente directamente en una docena de sitios del cerebro. La esperanza es que las células corregidas y la enzima que producen se difundan luego a las áreas circundantes del cerebro. Un trabajo extenso en el laboratorio y algunos estudios alentadores sobre la ALD proporcionaron la base para este ensayo. Este ensayo fue interrumpido posteriormente antes de completarse.
Terapia de reemplazo enzimático (ERT)
(actualizado a febrero de 2021)
Takeda [26] adquirió la ERT MLD de Shire a principios de 2018 [27] y continúa desarrollando y estudiando su ERT [terapia de reemplazo enzimático] intratecal SHP 611 (anteriormente HGT-1110).
Ensayo clínico
En abril de 2019 se inició un tercer ensayo mundial que estudia la forma infantil tardía de MLD en 42 pacientes de entre 6 y 72 meses y cuyo reclutamiento se completó en enero de 2021. [28] Esta es la primera vez que se abren sitios de estudio de TRE en los EE. UU.
La información sobre ensayos clínicos y los criterios de inclusión se pueden encontrar en la página ERT de la Fundación MLD y en el sitio Clinical Trials.gov.
Terapia de reducción de sustrato
Biomarin South (anteriormente Zacharon antes de ser adquirida por Biomarin en enero de 2013 [29] ) de San Diego había iniciado un programa de descubrimiento de fármacos para la leucemia mieloide crónica. Este programa se basa en el uso de ensayos que miden la acumulación de sulfatidas en fibroblastos cultivados como un medio para descubrir y desarrollar fármacos de moléculas pequeñas para la leucemia mieloide crónica. (Este enfoque difiere de otros enfoques que han medido la actividad enzimática para descubrir fármacos eficaces). A partir de julio de 2011, Zacharon ha comenzado a adaptar los ensayos que desarrolló para otras enfermedades de almacenamiento lisosomal para que puedan emplearse para descubrir y desarrollar fármacos para la leucemia mieloide crónica. (actualizado en marzo de 2013)
En 2009, el Cooper Health System (Nueva Jersey) patrocinó un ensayo clínico en curso para determinar la seguridad y eficacia de un antagonista de la vitamina K (warfarina) en el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (MLD). No se tiene conocimiento de que se hayan publicado resultados. [30] (actualizado en marzo de 2013)
Estudios de historia natural
En enero de 2014 se inició en Washington, DC, un estudio de historia natural (NHS) para estudiar a 30 pacientes y se abrieron centros de estudio adicionales en los EE. UU., Europa, Sudamérica, el sudeste asiático y Sudamérica. Debido a dificultades para reclutar participantes, este estudio se ha cancelado.
Desde noviembre de 2012 se está realizando un estudio de historia natural en Pittsburgh, Pensilvania. [31]
Estudios sobre el fármaco Metazym
(actualizado a noviembre de 2023)
Metazym es una enzima recombinante experimental que se estudió en pacientes con leucodistrofia metacromática infantil tardía, [32] pero se descubrió que no era eficaz en las condiciones de ese ensayo. Se está llevando a cabo un ensayo clínico posterior. [33] El fármaco se convirtió en una fuente de controversia cuando una familia intentó comprarlo para su hijo antes de que fuera aprobado. [34] Jonckheere, Kingma, Eyskens, Bordon y Jansen (2023) destacan el cambio hacia la necesidad de realizar pruebas de detección de leucodistrofia metacromática en recién nacidos, ya que permite una mejor detección temprana y también un tratamiento oportuno. [35]
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