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Daño por metabolitos

Los metabolitos dañados pueden producirse por promiscuidad enzimática o por reacciones químicas espontáneas. Muchos metabolitos son químicamente reactivos e inestables y pueden reaccionar con otros componentes celulares o sufrir modificaciones no deseadas. Los metabolitos dañados enzimática o químicamente son siempre inútiles y, a menudo, tóxicos. Para evitar la toxicidad que puede producirse por la acumulación de metabolitos dañados, los organismos tienen sistemas de control de daños que:

  1. Reconvertir los metabolitos dañados a su forma original, no dañada (reparación de daños)
  2. Convertir un metabolito potencialmente dañino en uno benigno (prevención de daños)
  3. Prevenir que se produzcan daños limitando la acumulación de metabolitos reactivos, pero no dañados, que pueden dar lugar a productos nocivos (desbordamiento dirigido)

Los sistemas de control de daños pueden involucrar una o más enzimas específicas . [1] [2]

Tipos de daños

De manera similar al ADN y las proteínas , los metabolitos son propensos a sufrir daños, que pueden ocurrir de manera química o por promiscuidad enzimática. Se sabe mucho menos sobre el daño causado por los metabolitos que sobre el daño causado al ADN y las proteínas, en parte debido a la enorme variedad y cantidad de metabolitos propensos a sufrir daños.

Ejemplos de reacciones químicas espontáneas que un metabolito puede experimentar in vivo .

Daño químico

Muchos metabolitos son químicamente reactivos e inestables, y por lo tanto propensos a sufrir daños químicos. En general, cualquier reacción que ocurre in vitro en condiciones fisiológicas también puede ocurrir in vivo . [3] [4] Algunos metabolitos son tan reactivos que su vida media en una célula se mide en minutos. [2] Por ejemplo, el intermedio glucolítico ácido 1,3-bisfosfoglicérico tiene una vida media de 27 minutos in vivo . [5] Los tipos típicos de reacciones de daño químico que pueden ocurrir a los metabolitos son racemización , reordenamiento , eliminación , fotodisociación , adición y condensación .

Daño enzimático

Aunque las enzimas son generalmente específicas hacia su sustrato, las actividades secundarias enzimáticas ( promiscuidad enzimática ) pueden dar lugar a productos tóxicos o inútiles. Estas reacciones secundarias se producen a un ritmo mucho menor que sus reacciones fisiológicas normales, pero la acumulación de metabolitos dañados puede ser significativa con el tiempo. Por ejemplo, la malato deshidrogenasa mitocondrial reduce el alfa-cetoglutarato a L-2-hidroxiglutarato 10 7 veces menos eficientemente que su sustrato habitual oxaloacetato , pero el L-2-hidroxiglutarato puede acumularse hasta varios gramos por día en un adulto humano. [6]

Control de daños

Los sistemas de control de daños para metabolitos son similares a los del ADN o las proteínas. Las reacciones de daño están representadas por flechas rojas, mientras que las reacciones de control de daños están representadas por flechas azules. La flecha negra continua en la parte inferior indica una reacción enzimática normal, y la flecha negra discontinua indica una reacción espontánea relativamente lenta. a) Los daños causados ​​por reacciones espontáneas o errores enzimáticos en macromoléculas pueden repararse mediante sistemas de control enzimático. b) El mismo principio se aplica a los metabolitos que también son propensos a sufrir daños por errores enzimáticos o reacciones químicas espontáneas. Los sistemas de reparación de metabolitos pueden reparar el daño o prevenirlo; el desbordamiento dirigido es un caso especial de prevención de daños.

Los sistemas de control de daños por metabolitos se dividen en tres categorías diferentes:

Reparación de daños

La reparación de daños es la conversión de un metabolito dañado a su estado original a través de una o más reacciones enzimáticas; el concepto es similar a la reparación del ADN y la reparación de proteínas. Por ejemplo, la actividad promiscua de la malato deshidrogenasa provoca la reducción del alfa-cetoglutarato a L-2-hidroxiglutarato. Este compuesto es un metabolito sin salida y no es un sustrato para ninguna otra enzima en el metabolismo central, y su acumulación en humanos causa aciduria L-2-hidroxiglutárica . La enzima reparadora L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa oxida el L-2-hidroxiglutarato de nuevo a alfa-cetoglutarato , reparando así este metabolito. En humanos, la L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa utiliza FAD como cofactor, mientras que la enzima de E. coli reduce el oxígeno molecular. [7]

Prevención de daños

La prevención evita que se produzcan daños. Esto se hace convirtiendo los metabolitos reactivos en otros menos dañinos o acelerando una reacción química que no es lo suficientemente rápida. El metabolito reactivo puede ser un producto secundario o un intermediario normal, pero altamente reactivo .

Por ejemplo, una actividad secundaria de la Rubisco produce pequeñas cantidades de xilulosa-1,5-bisfosfato, que puede inhibir la actividad de la Rubisco. La enzima CbbY desfosforila la xilulosa-1,5-bisfosfato al metabolito natural xilulosa-5-fosfato, lo que evita la inhibición de la Rubisco. [8]

Desbordamiento dirigido

El desbordamiento dirigido es un caso especial de prevención de daños, en el que el exceso de un metabolito normal, pero reactivo, podría dar lugar a productos tóxicos. La prevención de este exceso es, por tanto, la prevención de posibles daños.

Los dos primeros intermediarios en la biosíntesis de la riboflavina son altamente reactivos y pueden descomponerse espontáneamente en 5-fosforribosilamina y productos de la reacción de Maillard , que son altamente reactivos y dañinos. La enzima COG3236 hidroliza estos dos primeros intermediarios en dos productos menos dañinos, evitando así el daño que de otra manera causarían. [9]

Enfermedad

En los seres humanos, la aciduria L-2-hidroxiglutárica fue la primera enfermedad relacionada con la falta de una enzima reparadora de metabolitos. [7] Las mutaciones en el gen L2HGDH provocan la acumulación de L-2-hidroxiglutarato, que es un análogo estructural del glutamato y el alfa-cetoglutarato y presumiblemente inhibe otras enzimas o transportadores. [7]

Biología de sistemas

El modelado de redes metabólicas tiene como objetivo reproducir el metabolismo celular in silico . El daño y la reparación de metabolitos generan costos de energía celular y, en consecuencia, deben incorporarse en modelos metabólicos a escala del genoma para que estos modelos puedan guiar de manera más efectiva el diseño de ingeniería metabólica . [1]

Además, los genes que codifican sistemas de control de daños de metabolitos hasta ahora no reconocidos pueden constituir una fracción significativa de los muchos genes conservados de función desconocida que se encuentran en los genomas de todos los organismos. [1] [2]

Biología sintética / ingeniería metabólica

Cuando se instala una vía extraña en un organismo anfitrión ('chasis'), e incluso cuando se regula positivamente de forma masiva una vía nativa, los intermediarios reactivos pueden acumularse hasta niveles que afectan negativamente la viabilidad, el crecimiento y el flujo a través de la vía porque no existe un sistema de control de daños correspondiente o este se ha visto desbordado. [10] Por lo tanto, es posible que se necesiten sistemas de control de daños de ingeniería para respaldar proyectos de biología sintética e ingeniería metabólica. [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Linster, CL; Van Schaftingen, E; Hanson, AD (2013). "Daños de metabolitos y su reparación o prevención". Nat. Chem. Biol . 9 (2): 72–80. doi :10.1038/nchembio.1141. PMID  23334546.
  2. ^ abc Hanson, AD; Henry, CS; Fiehn, O; de Crécy-Lagard, V (2015). "Daños por metabolitos y control de daños por metabolitos en plantas". Annu. Rev. Plant Biol . 67 : 131–52. doi : 10.1146/annurev-arplant-043015-111648 . PMID:  26667673.
  3. ^ Golubev, AG (1996). "El otro lado del metabolismo: una revisión". Bioquímica . 61 (11): 2018–2039. PMID  9004862.
  4. ^ Keller, MA; Piedrafita, G; Ralser, M (2015). "El papel generalizado de las reacciones no enzimáticas en el metabolismo celular". Curr. Opin. Biotechnol . 34 : 153–161. doi :10.1016/j.copbio.2014.12.020. PMC 4728180. PMID  25617827 . 
  5. ^ Negelein, Erwin (1 de enero de 1957). Enzimología, BT – Métodos en (ed.). [36] Síntesis, determinación, análisis y propiedades del ácido 1,3-difosfoglicérico . Métodos en enzimología. Vol. 3. Academic Press. págs. 216–220. doi :10.1016/s0076-6879(57)03376-5. ISBN 9780121818036.
  6. ^ Van Schaftingen, Emile; Rzem, Rim; Marbaix, Alexandre; Collard, François; Veiga-da-Cunha, Maria; Linster, Carole L. (1 de mayo de 2013). "Corrección de metabolitos, un aspecto desatendido del metabolismo intermediario". Journal of Inherited Metabolic Disease . 36 (3): 427–434. doi :10.1007/s10545-012-9571-1. ISSN  1573-2665. PMID  23296366. S2CID  22622875.
  7. ^ abc Van Schaftingen, E.; Rzem, R.; Veiga-da-Cunha, M. (1 de abril de 2009). "L: aciduria -2-hidroxiglutárica, un trastorno de la reparación de metabolitos". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 32 (2): 135-142. doi :10.1007/s10545-008-1042-3. ISSN  1573-2665. PMID  19020988. S2CID  27702186.
  8. ^ Bracher, Andreas; Sharma, Anurag; Starling-Windhof, Amanda; Hartl, F. Ulrich; Hayer-Hartl, Manajit (enero de 2015). "Degradación de un potente inhibidor de la Rubisco por la fosfatasa selectiva de azúcar". Nature Plants . 1 (1): 14002. doi :10.1038/nplants.2014.2. PMID  27246049. S2CID  256690253.
  9. ^ Frelin, Océane; Huang, Lili; Hasnain, Ghulam; Jeffryes, James G.; Ziemak, Michael J.; Rocca, James R.; Wang, Bing; Rice, Jennifer; Roje, Sanja (15 de febrero de 2015). "Una N-glicosidasa de desbordamiento dirigido y control de daños en la biosíntesis de riboflavina". The Biochemical Journal . 466 (1): 137–145. doi :10.1042/BJ20141237. ISSN  1470-8728. PMC 4477702 . PMID  25431972. 
  10. ^ Martin, Vincent JJ; Pitera, Douglas J.; Withers, Sydnor T.; Newman, Jack D.; Keasling, Jay D. (1 de julio de 2003). "Ingeniería de una vía de mevalonato en Escherichia coli para la producción de terpenoides". Nature Biotechnology . 21 (7): 796–802. doi :10.1038/nbt833. ISSN  1087-0156. PMID  12778056. S2CID  17214504.
  11. ^ Withers, Sydnor T.; Gottlieb, Shayin S.; Lieu, Bonny; Newman, Jack D.; Keasling, Jay D. (1 de octubre de 2007). "Identificación de genes biosintéticos de isopentenol de Bacillus subtilis mediante un método de detección basado en la toxicidad del precursor de isoprenoides". Microbiología aplicada y ambiental . 73 (19): 6277–6283. Bibcode :2007ApEnM..73.6277W. doi :10.1128/AEM.00861-07. ISSN  0099-2240. PMC 2075014 . PMID  17693564. 

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