stringtranslate.com

Receptor de tropomiosina quinasa A

El receptor de tropomiosina quinasa A ( TrkA ), [5] también conocido como receptor del factor de crecimiento nervioso de alta afinidad , receptor de tirosina quinasa neurotrófica tipo 1 o proteína tirosina quinasa transformadora TRK1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NTRK1 . [6]

Este gen codifica un miembro de la familia de receptores neurotróficos de tirosina quinasa (NTKR) . Esta quinasa es un receptor unido a la membrana que, al unirse a la neurotrofina , se fosforila a sí mismo ( autofosforilación ) y a los miembros de la vía MAPK . La presencia de esta quinasa conduce a la diferenciación celular y puede desempeñar un papel en la especificación de subtipos de neuronas sensoriales. Las mutaciones en este gen se han asociado con insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis , conductas automutilantes, discapacidad intelectual y/o deterioro cognitivo y ciertos cánceres . Se han encontrado variantes de empalme transcripcional alternativas de este gen, pero hasta la fecha solo se han caracterizado tres. [7]

Función e interacción con NGF

TrkA es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina , el factor de crecimiento nervioso o "NGF". Como quinasa, TrkA media los múltiples efectos del NGF, que incluyen diferenciación neuronal , proliferación neuronal, respuesta de nociceptores y evitación de la muerte celular programada . [8]

La unión de NGF a TrkA conduce a una dimerización inducida por ligando, y un mecanismo propuesto por el cual este receptor y ligando interactúan es que dos receptores TrkA se asocian con un único ligando de NGF. [9] Esta interacción conduce a un complejo dimérico de reticulación donde partes de los dominios de unión al ligando en TrkA están asociados con sus respectivos ligandos. [9] TrkA tiene cinco dominios de unión en su porción extracelular, y el dominio TrkA-d5 se pliega en un dominio similar a una inmunoglobulina que es crítico y adecuado para la unión de NGF. [10] Después de unirse inmediatamente al NGF, el complejo NGF/TrkA pasa de la sinapsis al cuerpo celular mediante endocitosis , donde luego activa el programa transcripcional dependiente de NGF. [9] Tras la activación, los residuos de tirosina se fosforilan dentro del dominio citoplasmático de TrkA, y estos residuos luego reclutan moléculas de señalización, siguiendo varias vías que conducen a la diferenciación y supervivencia de las neuronas. [11] Dos vías por las que actúa este complejo para promover el crecimiento son a través de la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [9]

Miembros de la familia

Los tres receptores transmembrana TrkA, TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) forman la familia de receptores Trk. [12] Esta familia de receptores se activa mediante factores proteicos de crecimiento nervioso o neurotrofinas. Además, existen otros factores neurotróficos relacionados estructuralmente con el NGF: BDNF (por Brain-Derived Neurotrohic Factor), NT-3 (por Neurotrofina-3) y NT-4 (por Neurotrofina-4). Mientras que TrkA media los efectos del NGF, TrkB está unido y activado por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. [13] En un estudio, se eliminó el gen Trk de células madre embrionarias de ratones, lo que provocó una enfermedad neurológica grave, lo que provocó que la mayoría de los ratones murieran un mes después del nacimiento. [14] Por lo tanto, Trk es el mediador de los procesos de desarrollo y crecimiento del NGF y desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso en muchos organismos.

Hay otro receptor de NGF además de TrkA, llamado " LNGFR " (por " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia de TrkA, el LNGFR desempeña un papel algo menos claro en la biología del NGF. Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y sirve como "sumidero" de neurotrofinas. Por lo tanto, las células que expresan tanto los receptores LNGFR como Trk podrían tener una mayor actividad, ya que tienen una mayor "microconcentración" de neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que, en ausencia de un TrkA coexpresado, el LNGFR puede indicarle a una célula que muera mediante apoptosis; por lo tanto, las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina.

Papel en la enfermedad

Existen varios estudios que destacan el papel de TrkA en diversas enfermedades. [15] En un estudio realizado en dos modelos de ratas, una inhibición de TrkA con AR786 condujo a una reducción de la inflamación y el daño articular y el dolor causado por la artritis inflamatoria . [15] Por lo tanto, bloquear la unión del NGF permite aliviar los efectos secundarios de la artritis hereditaria, lo que potencialmente destaca un modelo para ayudar a la artritis inflamatoria humana. [15]

En un estudio realizado en pacientes con dispepsia funcional , los científicos encontraron un aumento significativo de TrkA y del factor de crecimiento nervioso en la mucosa gástrica. [16] El aumento de TrkA y del factor de crecimiento nervioso está relacionado con la indigestión y los síntomas gástricos en los pacientes, por lo que este aumento puede estar relacionado con el desarrollo de dispepsia funcional. [dieciséis]

En un estudio, se encontró una ausencia total del receptor TrkA en las córneas afectadas por queratocono , junto con un mayor nivel de la isoforma represora del factor de transcripción Sp3 . [17]

Se ha demostrado que las fusiones de genes que involucran NTRK1 son oncogénicas y conducen a la activación constitutiva de TrkA. [18] En un estudio de investigación realizado por Vaishnavi A. et al., se estima que las fusiones NTRK1 ocurren en el 3,3% de los cánceres de pulmón, según lo evaluado mediante secuenciación de próxima generación o hibridación fluorescente in situ . [18]

Si bien en algunos contextos, Trk A es oncogénico, en otros contextos TrkA tiene la capacidad de inducir la diferenciación terminal en células cancerosas, deteniendo la división celular. En algunos cánceres, como el neuroblastoma , TrkA se considera un marcador de buen pronóstico ya que está relacionado con la regresión tumoral espontánea . [19]

Regulación

Los niveles de distintas proteínas pueden ser regulados por el sistema " ubiquitina / proteosoma ". En este sistema, una pequeña proteína (7-8 kd) llamada " ubiquitina " está fijada a una proteína objetivo y, por lo tanto, es objeto de destrucción por una estructura llamada " proteosoma ". TrkA está dirigido a la destrucción mediada por proteasoma mediante una " ubiquitina ligasa E3 " llamada NEDD4-2 . [20] Este mecanismo puede ser una forma distinta de controlar la supervivencia de una neurona. El alcance y tal vez el tipo de ubiquitinación de TrkA pueden regularse mediante el otro receptor no relacionado para NGF, p75NTR .

Interacciones

Se ha demostrado que TrkA interactúa con:

Ligandos

Dominio 5 del receptor TRKA (púrpura) unido a NGF (rojo)

Se ha afirmado que moléculas pequeñas como la amitriptilina y los derivados del ácido gambógico activan TrkA. La amitriptilina activa TrkA y facilita la heterodimerización de TrkA y TrkB en ausencia de NGF. La unión de amitriptilina a TrkA se produce en la región rica en leucina (LRR) del dominio extracelular del receptor, que es distinta del sitio de unión de NGF. La amitriptilina posee actividad neurotrófica tanto in vitro como in vivo (modelo de ratón). [37] La ​​amida gambógica, un derivado del ácido gambógico, activa selectivamente TrkA (pero no TrkB y TrkC ) tanto in vitro como in vivo al interactuar con el dominio yuxtamembrana citoplasmático de TrkA. [38]

Papel en el cáncer

TrkA tiene un doble papel en el cáncer. TrkA se clonó originalmente a partir de un tumor de colon; el cáncer se produjo mediante una translocación, que resultó en la activación del dominio quinasa TrkA. Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [39] sólo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 ( TrkB ) y NTRK3. ( TrkC ) fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Se sospecha que el mecanismo de activación del oncogén Human Trk implica un plegamiento de su dominio quinasa, lo que lleva al receptor a permanecer constitutivamente activo. [40] Por el contrario, Trk A también tiene el potencial de inducir la diferenciación y la regresión espontánea del cáncer en los bebés. [19]

Inhibidores en desarrollo

Hay varios inhibidores de Trk que han sido aprobados por la FDA y se ha demostrado clínicamente que contrarrestan los efectos de la sobreexpresión de Trk al actuar como inhibidores de Trk. [41]

Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) del receptor pan-trk que se dirige a las fusiones de genes en trkA, trkB y trkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 ) que se encuentra actualmente en la fase 2 de pruebas clínicas. [42]

"" Larotrectinib "" es un inhibidor de todos los receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC ) y el fármaco se utiliza como tratamiento para tumores con fusiones de Trk. [12] Un estudio clínico que analizó la eficacia del fármaco encontró que Larotrectinib era un tratamiento antitumoral eficaz y funcionó de manera eficiente independientemente de la edad del paciente o el tipo de tumor; Además, el fármaco no tuvo efectos secundarios duraderos, lo que destaca el uso beneficioso de este fármaco en el tratamiento de fusiones Trk. [12]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000198400 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000028072 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 8: Neurotransmisores atípicos". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071481274. Otra característica común de las neurotrofinas es que producen sus efectos fisiológicos por medio de la familia de receptores de tropomiosina quinasa (Trk) (también conocida como familia de receptores de tirosina quinasa). ...
    Receptores Trk
    Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares oscilan entre 140 y 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor de NGF, TrkB el receptor de BDNF y NT-4, y TrkC el receptor de NT-3. Sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores. .
  6. ^ Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M (abril de 1986). "Un oncogén humano formado por la fusión de secuencias truncadas de tropomiosina y proteína tirosina quinasa". Naturaleza . 319 (6056): 743–8. Código Bib :1986Natur.319..743M. doi :10.1038/319743a0. PMID  2869410. S2CID  4316805.
  7. ^ "Entrez Gene: tirosina quinasa neurotrófica NTRK1, receptor, tipo 1".
  8. ^ Martín-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M (2016). "Un oncogén humano formado por la fusión de secuencias truncadas de tropomiosina y proteína tirosina quinasa". Naturaleza . 319 (6056): 743–8. doi : 10.1136/annrheumdis-2014-207203 . PMC 4893148 . PMID  2869410. 
  9. ^ abcd Stoleru B, Popescu A, Tache D, Neamtu O, Emami G, Tataranu L, Buteica A, Dricu A, Purcaru S (2013). "Señalización de receptores quinasas de tropomiosina en el sistema nervioso". Maedica . 8 (1): 43–48. PMC 3749761 . PMID  24023598. 
  10. ^ ab Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, de Vos AM (septiembre de 1999). "Estructura cristalina del factor de crecimiento nervioso en complejo con el dominio de unión al ligando del receptor TrkA". Naturaleza . 401 (6749): 184–8. Código Bib :1999Natur.401..184W. doi :10.1038/43705. PMID  10490030. S2CID  4337786.
  11. ^ Marlin MC, Li G (2015). "Biogénesis y función del endosoma de señalización de NGF/TrkA". Revista internacional de biología celular y molecular . 314 : 239–57. doi :10.1016/bs.ircmb.2014.10.002. ISBN 9780128022832. PMC  4307610 . PMID  25619719.
  12. ^ abc McPhail, CWB (1965). "Avances actuales en odontología de salud pública". Revista Canadiense de Salud Pública . 56 (12): 512–516. JSTOR  41983816. PMID  5857389.
  13. ^ Benito-Gutiérrez E, García-Fernàndez J, Comella JX (febrero de 2006). "Origen y evolución de la familia de receptores neurotróficos Trk". Neurociencias Moleculares y Celulares . 31 (2): 179–92. doi : 10.1016/j.mcn.2005.09.007. PMID  16253518. S2CID  25232377.
  14. ^ Smeyne RJ, Klein R, Schnapp A, Long LK, Bryant S, Lewin A, et al. (Marzo de 1994). "Neuropatías sensoriales y simpáticas graves en ratones portadores de un gen del receptor Trk/NGF alterado". Naturaleza . 368 (6468): 246–9. Código Bib :1994Natur.368..246S. doi :10.1038/368246a0. PMID  8145823. S2CID  4318721.
  15. ^ abc Ashraf S, Bouhana KS, Pheneger J, Andrews SW, Walsh DA (mayo de 2016). "La inhibición selectiva del receptor de tropomiosina quinasa A (TrkA) reduce el dolor y el daño articular en dos modelos de artritis inflamatoria en ratas". Investigación y terapia de la artritis . 18 (1): 97. doi : 10.1186/s13075-016-0996-z . PMC 4857260 . PMID  27145816. 
  16. ^ ab Shi H, Zhu S, Qin B, Wang L, Yang J, Lu G, Dai F (diciembre de 2019). "El factor de crecimiento nervioso y el receptor quinasa A de tropomiosina aumentan en la mucosa gástrica de pacientes con dispepsia funcional". BMC Gastroenterología . 19 (1): 221. doi : 10.1186/s12876-019-1133-7 . PMC 6924065 . PMID  31856738. 
  17. ^ Lambiase A, Merlo D, Mollinari C, Bonini P, Rinaldi AM, D'Amato M, et al. (noviembre de 2005). "Base molecular del queratocono: falta de expresión de TrkA y su represión transcripcional por Sp3". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (46): 16795–800. Código bibliográfico : 2005PNAS..10216795L. doi : 10.1073/pnas.0508516102 . PMC 1283852 . PMID  16275928. 
  18. ^ ab Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, Kako S, Butaney M, Ercan D, et al. (Noviembre de 2013). "Reordenamientos de NTRK1 oncogénicos y sensibles a fármacos en el cáncer de pulmón". Medicina de la Naturaleza . 19 (11): 1469-1472. doi :10.1038/nm.3352. PMC 3823836 . PMID  24162815. 
  19. ^ ab Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, Simpson AM, Iyer R, Varela CR, Light JE, Kolla V, Evans AE (mayo de 2009). "Expresión e inhibición del receptor Trk en neuroblastomas". Investigación clínica del cáncer . 15 (10): 3244–50. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-1815. PMC 4238907 . PMID  19417027. 
  20. ^ Yu T, Calvo L, Anta B, López-Benito S, Southon E, Chao MV, et al. (Abril de 2011). "La regulación del tráfico de TrkA activado es fundamental para las funciones mediadas por NGF". Tráfico . 12 (4): 521–34. doi :10.1111/j.1600-0854.2010.01156.x. PMC 3547592 . PMID  21199218. 
  21. ^ abcd Koch A, Mancini A, Stefan M, Niedenthal R, Niemann H, Tamura T (marzo de 2000). "Interacción directa del receptor del factor de crecimiento nervioso, TrkA, con la tirosina quinasa no receptora, c-Abl, a través del bucle de activación". Cartas FEBS . 469 (1): 72–6. doi : 10.1016/S0014-5793(00)01242-4 . PMID  10708759.
  22. ^ Yano H, Cong F, Birge RB, Goff SP, Chao MV (febrero de 2000). "Asociación de la tirosina quinasa Abl con el receptor del factor de crecimiento nervioso Trk". Revista de investigación en neurociencia . 59 (3): 356–64. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(20000201)59:3<356::AID-JNR9>3.0.CO;2-G. PMID  10679771. S2CID  10977765.
  23. ^ abc Meakin SO, MacDonald JI, Gryz EA, Kubu CJ, Verdi JM (abril de 1999). "El adaptador de señalización FRS-2 ​​compite con Shc por unirse al receptor del factor de crecimiento nervioso TrkA. Un modelo para discriminar proliferación y diferenciación". La Revista de Química Biológica . 274 (14): 9861–70. doi : 10.1074/jbc.274.14.9861 . PMID  10092678.
  24. ^ Song C, Perides G, Liu YF (febrero de 2002). "La expresión de Huntingtina expandida con poliglutamina de longitud completa altera la señalización del receptor del factor de crecimiento en células de feocromocitoma de rata (PC12)". La Revista de Química Biológica . 277 (8): 6703–7. doi : 10.1074/jbc.M110338200 . PMID  11733534.
  25. ^ MacDonald JI, Gryz EA, Kubu CJ, Verdi JM, Meakin SO (junio de 2000). "Unión directa de la proteína adaptadora de señalización Grb2 a las tirosinas del bucle de activación en la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento nervioso, TrkA". La Revista de Química Biológica . 275 (24): 18225–33. doi : 10.1074/jbc.M001862200 . PMID  10748052.
  26. ^ Yamashita H, Avraham S, Jiang S, Dikic I, Avraham H (mayo de 1999). "La quinasa homóloga de Csk se asocia con los receptores TrkA y participa en el crecimiento de neuritas de las células PC12". La Revista de Química Biológica . 274 (21): 15059–65. doi : 10.1074/jbc.274.21.15059 . PMID  10329710.
  27. ^ Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS y col. (febrero de 2004). "La sortilina es esencial para la muerte celular neuronal inducida por proNGF". Naturaleza . 427 (6977): 843–8. Código Bib :2004Natur.427..843N. doi : 10.1038/naturaleza02319. PMID  14985763. S2CID  4343450.
  28. ^ Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL (noviembre de 2001). "Regulación de la supervivencia celular por proneurotrofinas secretadas". Ciencia . 294 (5548): 1945–8. Código bibliográfico : 2001 Ciencia... 294.1945L. doi : 10.1126/ciencia.1065057. PMID  11729324. S2CID  872149.
  29. ^ Ohmichi M, Decker SJ, Pang L, Saltiel AR (agosto de 1991). "El factor de crecimiento nervioso se une al producto del protooncogén trk de 140 kd y estimula su asociación con el dominio de homología src de la fosfolipasa C gamma 1" (PDF) . Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 179 (1): 217–23. doi :10.1016/0006-291X(91)91357-I. hdl : 2027.42/29169 . PMID  1715690.
  30. ^ abcd Qian X, Riccio A, Zhang Y, Ginty DD (noviembre de 1998). "Identificación y caracterización de nuevos sustratos de receptores Trk en neuronas en desarrollo". Neurona . 21 (5): 1017–29. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80620-0 . PMID  9856458. S2CID  12354383.
  31. ^ ab Nakamura T, Komiya M, Sone K, Hirose E, Gotoh N, Morii H, et al. (Diciembre de 2002). "Grit, una proteína activadora de GTPasa para la familia Rho, regula la extensión de las neuritas mediante asociación con el receptor TrkA y las moléculas adaptadoras N-Shc y CrkL/Crk". Biología Molecular y Celular . 22 (24): 8721–34. doi :10.1128/MCB.22.24.8721-8734.2002. PMC 139861 . PMID  12446789. 
  32. ^ Wooten MW, Seibenhener ML, Mamidipudi V, Diaz-Meco MT, Barker PA, Moscat J (marzo de 2001). "La proteína p62 que interactúa con la proteína quinasa C atípica es un andamio para la activación de NF-kappaB por el factor de crecimiento nervioso". La Revista de Química Biológica . 276 (11): 7709–12. doi : 10.1074/jbc.C000869200 . PMID  11244088.
  33. ^ Geetha T, Wooten MW (febrero de 2003). "La asociación de la proteína p62 / ZIP que interactúa con la proteína quinasa C atípica con el receptor del factor de crecimiento nervioso TrkA regula el tráfico del receptor y la señalización de Erk5". La Revista de Química Biológica . 278 (7): 4730–9. doi : 10.1074/jbc.M208468200 . PMID  12471037.
  34. ^ Jadhav T, Geetha T, Jiang J, Wooten MW (julio de 2008). "Identificación de un sitio de consenso para la poliubiquitinación de TRAF6/p62". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 371 (3): 521–4. doi :10.1016/j.bbrc.2008.04.138. PMC 2474794 . PMID  18457658. 
  35. ^ Wooten MW, Geetha T, Babu JR, Seibenhener ML, Peng J, Cox N, et al. (Marzo de 2008). "Papel esencial del secuestroma 1/p62 en la regulación de la acumulación de proteínas ubiquitinadas en Lys63". La Revista de Química Biológica . 283 (11): 6783–9. doi : 10.1074/jbc.M709496200 . PMID  18174161.
  36. ^ Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greco A, Bongarzone I, et al. (junio de 1994). "Las versiones oncogénicas de las tirosina quinasas Ret y Trk se unen a las proteínas adaptadoras Shc y Grb2". Oncogén . 9 (6): 1661–8. PMID  8183561.
  37. ^ Jang SW, Liu X, Chan CB, Weinshenker D, Hall RA, Xiao G, Ye K (junio de 2009). "La amitriptilina es un agonista de los receptores TrkA y TrkB que promueve la heterodimerización TrkA/TrkB y tiene una potente actividad neurotrófica". Química y Biología . 16 (6): 644–56. doi :10.1016/j.chembiol.2009.05.010. PMC 2844702 . PMID  19549602. 
  38. ^ Jang SW, Okada M, Sayeed I, Xiao G, Stein D, Jin P, Ye K (octubre de 2007). "La amida gambógica, un agonista selectivo del receptor TrkA que posee una potente actividad neurotrófica, previene la muerte de las células neuronales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (41): 16329–34. Código bibliográfico : 2007PNAS..10416329J. doi : 10.1073/pnas.0706662104 . PMC 2042206 . PMID  17911251. 
  39. ^ Pulciani S, Santos E, Lauver AV, Long LK, Aaronson SA, Barbacid M (diciembre de 1982). "Oncogenes en tumores humanos sólidos". Naturaleza . 300 (5892): 539–42. Código Bib :1982Natur.300..539P. doi :10.1038/300539a0. PMID  7144906. S2CID  30179526.
  40. ^ Coulier F, Martin-Zanca D, Ernst M, Barbacid M (enero de 1989). "Mecanismo de activación del oncogén trk humano". Biología Molecular y Celular . 9 (1): 15-23. doi : 10.1128/mcb.9.1.15 . PMC 362140 . PMID  2538716. 
  41. ^ Bailey JJ, Jaworski C, Tung D, Wängler C, Wängler B, Schirrmacher R (mayo de 2020). "Inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina: una revisión de patente actualizada para 2016-2019". Dictamen de Expertos sobre Patentes Terapéuticas . 30 (5): 325–339. doi : 10.1080/13543776.2020.1737011. PMID  32129124. S2CID  212406547.
  42. ^ "Datos prometedores del ensayo clínico de entrectinib". Ciencia diaria . 18 de abril de 2016.

enlaces externos

Otras lecturas