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Receptor quinasa A de tropomiosina

El receptor de tropomiosina quinasa A ( TrkA ), [5] también conocido como receptor del factor de crecimiento nervioso de alta afinidad , receptor de tirosina quinasa neurotrófica tipo 1 o proteína tirosina quinasa transformadora TRK1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NTRK1 . [6]

Este gen codifica un miembro de la familia del receptor de tirosina quinasa neurotrófica (NTKR) . Esta quinasa es un receptor unido a la membrana que, al unirse a la neurotrofina , se fosforila a sí mismo ( autofosforilación ) y a los miembros de la vía MAPK . La presencia de esta quinasa conduce a la diferenciación celular y puede desempeñar un papel en la especificación de los subtipos de neuronas sensoriales. Las mutaciones en este gen se han asociado con la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis , conductas de automutilación, discapacidad intelectual y/o deterioro cognitivo y ciertos cánceres . Se han encontrado variantes de empalme transcripcional alternativas de este gen, pero solo tres se han caracterizado hasta la fecha. [7]

Función e interacción con NGF

TrkA es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina , el factor de crecimiento nervioso o "NGF". Como quinasa, TrkA media los múltiples efectos del NGF, que incluyen la diferenciación neuronal , la proliferación neuronal, la respuesta de los nociceptores y la evitación de la muerte celular programada . [8]

La unión de NGF a TrkA conduce a una dimerización inducida por ligando, y un mecanismo propuesto por el cual este receptor y ligando interactúan es que dos receptores TrkA se asocian con un solo ligando NGF. [9] Esta interacción conduce a un complejo dimérico de reticulación donde partes de los dominios de unión de ligando en TrkA se asocian con sus respectivos ligandos. [9] TrkA tiene cinco dominios de unión en su porción extracelular, y el dominio TrkA-d5 se pliega en un dominio similar a la inmunoglobulina que es crítico y adecuado para la unión de NGF. [10] Después de ser unido inmediatamente por NGF, el complejo NGF/TrkA es llevado desde la sinapsis al cuerpo celular a través de endocitosis donde luego activa el programa transcripcional dependiente de NGF. [9] Tras la activación, los residuos de tirosina se fosforilan dentro del dominio citoplasmático de TrkA, y estos residuos luego reclutan moléculas de señalización, siguiendo varias vías que conducen a la diferenciación y supervivencia de las neuronas. [11] Dos vías mediante las cuales este complejo actúa para promover el crecimiento son la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [9]

Miembros de la familia

Los tres receptores transmembrana TrkA, TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) conforman la familia de receptores Trk. [12] Esta familia de receptores son activados por factores de crecimiento nervioso proteico, o neurotrofinas. Además, hay otros factores neurotróficos estructuralmente relacionados con el NGF: BDNF (para factor neurotrófico derivado del cerebro), NT-3 (para neurotrofina-3) y NT-4 (para neurotrofina-4). Mientras que TrkA media los efectos del NGF, TrkB se une y se activa por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. [13] En un estudio, el gen Trk se eliminó de células madre de ratones embrionarios, lo que provocó una enfermedad neurológica grave, causando que la mayoría de los ratones murieran un mes después del nacimiento. [14] Por lo tanto, Trk es el mediador de los procesos de desarrollo y crecimiento del NGF y desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso en muchos organismos.

Además del TrkA, existe otro receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF), llamado " LNGFR " (por " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia del TrkA, el LNGFR desempeña un papel menos claro en la biología del NGF. Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une a las neurotrofinas y actúa como "sumidero". Por lo tanto, las células que expresan tanto el LNGFR como los receptores Trk podrían tener una mayor actividad, ya que tienen una "microconcentración" más alta de la neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que, en ausencia de un TrkA coexpresado, el LNGFR puede indicar a una célula que muera por apoptosis, por lo que las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina.

Papel en la enfermedad

Existen varios estudios que destacan el papel de TrkA en varias enfermedades. [15] En un estudio realizado en dos modelos de rata, una inhibición de TrkA con AR786 condujo a una reducción de la hinchazón de las articulaciones, el daño articular y el dolor causado por la artritis inflamatoria . [15] Por lo tanto, bloquear la unión de NGF permite aliviar los efectos secundarios de la artritis hereditaria, lo que potencialmente destaca un modelo para ayudar a la artritis inflamatoria humana. [15]

En un estudio realizado en pacientes con dispepsia funcional , los científicos encontraron un aumento significativo de TrkA y del factor de crecimiento nervioso en la mucosa gástrica. [16] El aumento de TrkA y del factor de crecimiento nervioso está relacionado con la indigestión y los síntomas gástricos en los pacientes, por lo que este aumento puede estar relacionado con el desarrollo de dispepsia funcional. [16]

En un estudio, se encontró una ausencia total del receptor TrkA en las córneas afectadas por queratocono , junto con un mayor nivel de la isoforma represora del factor de transcripción Sp3 . [17]

Se ha demostrado que las fusiones de genes que involucran a NTRK1 son oncogénicas, lo que lleva a la activación constitutiva de TrkA. [18] En un estudio de investigación realizado por Vaishnavi A. et al., se estima que las fusiones de NTRK1 ocurren en el 3,3 % de los cánceres de pulmón, según se evaluó mediante secuenciación de próxima generación o hibridación in situ con fluorescencia . [18]

Si bien en algunos contextos, Trk A es oncogénico, en otros contextos TrkA tiene la capacidad de inducir la diferenciación terminal en las células cancerosas, deteniendo la división celular. En algunos cánceres, como el neuroblastoma , TrkA se considera un buen marcador pronóstico, ya que está vinculado a la regresión tumoral espontánea . [19]

Regulación

Los niveles de proteínas distintas pueden ser regulados por el sistema " ubiquitina / proteasoma ". En este sistema, una proteína pequeña (7-8 kd) llamada " ubiquitina " se fija a una proteína diana y, por lo tanto, es el objetivo de su destrucción por una estructura llamada " proteasoma ". TrkA es el objetivo de la destrucción mediada por el proteasoma por una " ligasa de ubiquitina E3 " llamada NEDD4-2 . [20] Este mecanismo puede ser una forma distinta de controlar la supervivencia de una neurona. El grado y tal vez el tipo de ubiquitinación de TrkA pueden ser regulados por el otro receptor no relacionado para NGF, p75NTR .

Interacciones

Se ha demostrado que TrkA interactúa con:

Ligandos

Dominio 5 del receptor TRKA (violeta) unido a NGF (rojo)

Se ha afirmado que pequeñas moléculas como la amitriptilina y los derivados del ácido gambógico activan TrkA. La amitriptilina activa TrkA y facilita la heterodimerización de TrkA y TrkB en ausencia de NGF. La unión de la amitriptilina a TrkA se produce en la región rica en leucina (LRR) del dominio extracelular del receptor, que es distinta del sitio de unión de NGF. La amitriptilina posee actividad neurotrófica tanto in vitro como in vivo (modelo de ratón). [37] La ​​amida gambógica, un derivado del ácido gambógico, activa selectivamente TrkA (pero no TrkB y TrkC ) tanto in vitro como in vivo al interactuar con el dominio yuxtamembrana citoplasmático de TrkA. [38]

ACD856 y ponazuril (ACD855) son moduladores alostéricos positivos tanto de TrkB como de TrkA. [39]

Papel en el cáncer

TrkA tiene un papel doble en el cáncer. TrkA se clonó originalmente de un tumor de colon; el cáncer se produjo a través de una translocación, que resultó en la activación del dominio quinasa TrkA. Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [40] solo recientemente ha habido un renovado interés en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de las fusiones de genes NTRK1 (TrkA), NTRK2 ( TrkB ) y NTRK3 ( TrkC ) y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Se sospecha que el mecanismo de activación del oncogén Trk humano implica un plegamiento de su dominio quinasa, lo que hace que el receptor permanezca constitutivamente activo. [41] Por el contrario, Trk A también tiene el potencial de inducir la diferenciación y la regresión espontánea del cáncer en bebés. [19]

Inhibidores en el desarrollo

Hay varios inhibidores de Trk que han sido aprobados por la FDA y se ha observado clínicamente que contrarrestan los efectos de la sobreexpresión de Trk al actuar como inhibidores de Trk. [42]

Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una posible actividad antitumoral. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor pan-trk (TKI) que se dirige a las fusiones de genes en trkA, trkB y trkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 ) y que actualmente se encuentra en fase 2 de pruebas clínicas. [43]

" Larotrectinib " es un inhibidor de todos los receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC ) y el fármaco se utiliza como tratamiento para tumores con fusiones de Trk. [12] Un estudio clínico que analizó la eficacia del fármaco descubrió que Larotrectinib era un tratamiento antitumoral eficaz y funcionaba de manera eficiente independientemente de la edad del paciente o el tipo de tumor; además, el fármaco no tenía efectos secundarios duraderos, lo que destaca el uso beneficioso de este fármaco en el tratamiento de fusiones de Trk. [12]

Referencias

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    Receptores Trk
    Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores de tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares varían de 140 a 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor para NGF, TrkB el receptor para BDNF y NT-4, y TrkC el receptor para NT-3. Sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores.
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Enlaces externos

Lectura adicional