La maleimida es un compuesto químico con la fórmula H2C2 (CO) 2NH (ver diagrama). Esta imida insaturada es un componente básico importante en la síntesis orgánica . El nombre es una contracción de ácido maleico e imida , el grupo funcional -C(O)NHC(O)- . Maleimidas también describe una clase de derivados de la maleimida original donde el grupo NH se reemplaza con grupos alquilo o arilo como un metilo o fenilo , respectivamente. El sustituyente también puede ser una molécula pequeña (como biotina , un tinte fluorescente, un oligosacárido o un ácido nucleico ), un grupo reactivo o un polímero sintético como polietilenglicol . [1] La hemoglobina humana modificada químicamente con maleimida-polietilenglicol es un sustituto de la sangre llamado MP4.
La maleimida y sus derivados se preparan a partir de anhídrido maleico mediante tratamiento con aminas seguido de deshidratación. [2] Una característica especial de la reactividad de las maleimidas es su susceptibilidad a las adiciones a través del doble enlace, ya sea por adiciones de Michael o por reacciones de Diels-Alder . Las bismaleimidas son una clase de compuestos con dos grupos maleimida conectados por los átomos de nitrógeno a través de un enlace, y se utilizan como reactivos de reticulación en la química de polímeros termoendurecibles . Los compuestos que contienen un grupo maleimida unido con otro grupo reactivo, como un éster de N-hidroxisuccinimida activado , se denominan reactivos heterobifuncionales de maleimida (por ejemplo, consulte el reactivo SMCC ). [1]
Se han descrito maleimidas naturales como la showdomicina citotóxica de Streptomyces showdoensis [3] y pencolida de Pe. multicolor [3] . La farinomaleína se aisló por primera vez en 2009 del hongo entomopatógeno Isaria farinosa ( Paecilomyces farinosus ), fuente H599 (Japón). [4]
Las metodologías mediadas por maleimida se encuentran entre las más utilizadas en bioconjugación . [5] [6] Debido a las reacciones rápidas y la alta selectividad hacia los residuos de cisteína en las proteínas , se utiliza una gran variedad de reactivos heterobifuncionales de maleimida para la preparación de terapias dirigidas, ensamblajes para estudiar proteínas en su contexto biológico, microarreglos basados en proteínas o inmovilización de proteínas. [7] Por ejemplo, los conjugados anticuerpo-fármaco están constituidos por tres componentes principales: un anticuerpo monoclonal , un fármaco citotóxico y una molécula de enlace que a menudo contiene un grupo maleimida, que conjuga el fármaco a través de tioles o dienos al anticuerpo. [8] [9]
Las maleimidas unidas a cadenas de polietilenglicol se utilizan a menudo como moléculas de enlace flexibles para unir proteínas a superficies. El doble enlace experimenta fácilmente una reacción retro-Michael con el grupo tiol que se encuentra en la cisteína para formar un enlace carbono-azufre estable. Las cisteínas se utilizan a menudo para modificaciones selectivas del sitio con fines terapéuticos debido a la rápida tasa de bioconjugación completa con grupos sulfhidrilo, lo que permite niveles más altos de incorporación de fármacos citotóxicos. [10] La unión del otro extremo de la cadena de polietileno a una perla o un soporte sólido permite una fácil separación de la proteína de otras moléculas en solución, siempre que estas moléculas no posean también grupos tiol.
Los polímeros y liposomas funcionalizados con maleimida exhiben una mayor capacidad para adherirse a las superficies mucosas ( mucoadhesión ) debido a las reacciones con mucinas que contienen tiol. [11] [12] [13] Esto podría ser aplicable en el diseño de formas de dosificación para la administración transmucosa de fármacos.
Las reacciones retro-Michael que dan lugar a aductos maleimida-tiol requieren un control preciso. La capacidad de acción dirigida de los fármacos que contienen los aductos puede verse fácilmente obstaculizada o perdida debido a su inestabilidad in vivo. [14] La inestabilidad se atribuye principalmente a la formación de la tiosuccinimida que podría estar implicada en la reacción de intercambio de tiol con glutatión. A continuación se produce una reacción de eliminación de B, que da lugar a una actividad fuera del objetivo y a una pérdida de eficacia de los fármacos. [9]
No existe un método general para estabilizar los tioésteres, como las tiosuccinimidas, de modo que se puedan eliminar sus efectos no deseados en los fármacos. Los problemas asociados con el intercambio de tiol se pueden mitigar hidrolizando la tiosuccinimida, lo que evita la eliminación del enlace maleimida-tiol. El proceso de hidrólisis por apertura de anillo requiere catalizadores y bases especiales, que pueden no ser biocompatibles y dar lugar a condiciones adversas. Como alternativa, las cisteínas en el entorno cargado positivamente o un grupo atractor de electrones permiten que el anillo de tiosuccinimida experimente la autohidrólisis. [14]
Otro problema con la hidrólisis surge si se aplica a derivados N -alquilo-sustituidos en lugar de derivados N-arilo-sustituidos porque se hidrolizan a una velocidad demasiado lenta para producir aductos consistentemente estables. [9]
De manera análoga al anhídrido maleico de estireno , se han comercializado copolímeros de maleimidas y estireno . [15]
Los polímeros basados en mono y bismaleimida se utilizan para aplicaciones de alta temperatura de hasta 250 °C (480 °F). [16] Las maleimidas unidas a cadenas de caucho se utilizan a menudo como moléculas de enlace flexibles para reforzar el caucho en los neumáticos . El doble enlace reacciona fácilmente con todos los grupos hidroxi , amina o tiol que se encuentran en la matriz para formar un enlace estable carbono-oxígeno, carbono-nitrógeno o carbono-azufre, respectivamente. Estos polímeros se utilizan en la industria aeroespacial para aplicaciones de compuestos de alta temperatura. El F-22 de Lockheed Martin utiliza ampliamente compuestos termoendurecibles, con bismaleimida y epoxi endurecido que comprenden hasta el 17,5% y el 6,6% de la estructura en peso respectivamente. [17] Se informa que el F-35B de Lockheed Martin (una versión STOVL de este caza estadounidense) está compuesto de materiales de bismaleimida, además del uso de compuestos avanzados de matriz de polímero termoendurecible de fibra de carbono . [18]