Las malacidinas son una clase de sustancias químicas producidas por bacterias que se encuentran en el suelo y que pueden matar bacterias grampositivas . Su actividad parece depender del calcio . El descubrimiento de las malacidinas se publicó en 2018. [2]
La familia de las malacidinas se descubrió mediante un nuevo método de detección del microbioma del suelo que no requiere cultivo celular. [3] Esto permitió a los investigadores identificar los componentes genéticos necesarios para producir la sustancia química. Se demostró que la malacidina A mata a Staphylococcus aureus y otras bacterias grampositivas.
En el momento de la publicación no estaba claro si el descubrimiento conduciría a nuevos fármacos antibióticos , porque se requieren grandes inversiones de tiempo y dinero para determinar si un fármaco es seguro y eficaz. [4]
Las malacidinas son lipopéptidos macrocíclicos . El artículo de 2018 describió dos sustancias químicas de la familia de las malacidinas, que se diferencian solo por un metileno en sus colas lipídicas . [2] Sus núcleos peptídicos incluyen cuatro aminoácidos no proteinogénicos . [2] El nombre "malacidina" se deriva de la abreviatura de antibiótico lipopeptídico ácido metagenómico y el sufijo -cidina . [5]
Las malacidinas parecen tomar su conformación activa después de unirse al calcio; la molécula unida al calcio luego parece unirse al lípido II , una molécula precursora de la pared celular bacteriana , lo que lleva a la destrucción de la pared celular y la muerte de las bacterias. [2] [6] Por lo tanto, serían un nuevo miembro de la clase de antibióticos dependientes del calcio. [2] [4] El descubrimiento de las malacidinas respaldó la opinión de que los antibióticos dependientes del calcio son una clase más grande de lo que se pensaba anteriormente. [2]
Las malacidinas fueron descubiertas por investigadores de la Universidad Rockefeller , dirigidos por Brad Hover y Sean Brady. El grupo había estado investigando antibióticos relacionados con la daptomicina y su naturaleza dependiente del calcio, pero determinó que sería poco práctico cultivar variaciones en condiciones de laboratorio. [5] En cambio, el equipo utilizó un enfoque genético que era más escalable. Se centraron en la búsqueda de nuevos grupos de genes biosintéticos (BGC), genes que generalmente se expresan juntos y que las bacterias utilizan para producir metabolitos secundarios. Para ello, extrajeron ADN de alrededor de 2000 muestras de suelo para construir bibliotecas metagenómicas que capturaron la diversidad genética del microbioma ambiental. Luego diseñaron cebadores degenerados para amplificar genes que probablemente fueran similares a los BGC que producen daptomicina mediante un procedimiento de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), secuenciaron los genes amplificados y luego utilizaron la metagenómica para confirmar que era probable que estos genes fueran el tipo de BGC que buscaban. Uno de los nuevos BGC que encontraron estaba presente en alrededor del 19% de las muestras de suelo analizadas, pero no se encontraba fácilmente en colecciones microbianas cultivadas, por lo que tomaron ese BGC, lo pusieron en otras bacterias hospedantes y luego aislaron y analizaron los metabolitos secundarios. [2] [5] El trabajo se publicó en Nature Microbiology en febrero de 2018. [2] [7]
Otros han utilizado el método de analizar el suelo en busca de compuestos útiles mediante la genómica, y es probable que se siga utilizando como método para explorar más a fondo los metabolitos primarios y secundarios producidos por microorganismos. [4] [8]
Hasta febrero de 2018 [actualizar], las malacidinas no se habían probado en humanos. En el momento de su descubrimiento se desconocía si el descubrimiento conduciría a nuevos fármacos antibióticos; demostrar que un fármaco potencial es seguro y eficaz lleva años de trabajo y millones de dólares, y los científicos dijeron en ese momento que no tenían planes de intentar desarrollar un fármaco basado en el trabajo. [4] [8] En el artículo de 2018, se demostró que las malacidinas matan solo bacterias grampositivas y no bacterias gramnegativas . [2] [7] Sin embargo, pudieron matar patógenos resistentes a múltiples fármacos , incluidas bacterias resistentes a la vancomicina en el laboratorio e infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en un modelo de herida animal. [2] [7]
Brady, Hover y otros dos autores revelaron en el artículo de 2018 que tenían "intereses financieros en competencia, ya que son empleados o consultores de Lodo Therapeutics". [2] Lodo se fundó en 2016 en el laboratorio de Brady, para descubrir nuevos productos químicos en la naturaleza como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos . [9]
