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Desajuste de hebras deslizadas

El desajuste de la cadena de ADN ( SSM , también conocido como deslizamiento de replicación ) es un proceso de mutación que ocurre durante la replicación del ADN . Implica la desnaturalización y el desplazamiento de las cadenas de ADN , lo que da como resultado un desajuste de las bases complementarias. El desajuste de la cadena de ADN es una explicación del origen y la evolución de las secuencias repetitivas de ADN . [1]

Es una forma de mutación que conduce a una expansión de trinucleótidos o dinucleótidos, o a veces a una contracción, durante la replicación del ADN . [2] Un evento de deslizamiento ocurre normalmente cuando se encuentra una secuencia de nucleótidos repetitivos ( repeticiones en tándem ) en el sitio de replicación. Las repeticiones en tándem son regiones inestables del genoma donde pueden tener lugar inserciones y deleciones frecuentes de nucleótidos, lo que resulta en reordenamientos del genoma. [3] La ADN polimerasa , la enzima principal para catalizar la polimerización de desoxirribonucleótidos libres en una cadena de ADN de nueva formación, juega un papel importante en la aparición de esta mutación. Cuando la ADN polimerasa encuentra una repetición directa, puede sufrir un deslizamiento de replicación. [4]

El deslizamiento de la cadena también puede ocurrir durante el paso de síntesis de ADN de los procesos de reparación del ADN . Dentro de las secuencias de repetición de trinucleótidos del ADN, la reparación del daño del ADN mediante los procesos de recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos , reparación de desajustes del ADN o reparación por escisión de bases puede implicar un desajuste de la cadena que conduce a la expansión de la repetición de trinucleótidos cuando se completa la reparación. [5]

También se ha demostrado que el apareamiento incorrecto de cadenas deslizadas funciona como un mecanismo de variación de fase en ciertas bacterias. [6]

Etapas

El deslizamiento se produce a través de cinco etapas principales:

  1. En el primer paso, la ADN polimerasa encuentra la repetición directa durante el proceso de replicación.
  2. El complejo de polimerasa suspende la replicación y se libera temporalmente de la cadena molde.
  3. La cadena recién sintetizada luego se separa de la cadena molde y se empareja con otra repetición directa aguas arriba.
  4. La ADN polimerasa vuelve a ensamblar su posición en la cadena molde y reanuda la replicación normal, pero durante el proceso de reensamblaje, el complejo de la polimerasa retrocede y repite la inserción de desoxirribonucleótidos que se habían añadido previamente. Esto hace que algunas repeticiones que se encuentran en la cadena molde se repliquen dos veces en la cadena hija. Esto expande la región de replicación con nucleótidos recién insertados. La cadena molde y la cadena hija ya no pueden aparearse correctamente. [4]
  5. Las proteínas de reparación por escisión de nucleótidos se movilizan a esta zona, donde un posible resultado es la expansión de nucleótidos en la cadena molde, mientras que el otro es la ausencia de nucleótidos. Aunque la contracción de trinucleótidos es posible, la expansión de trinucleótidos ocurre con mayor frecuencia. [2]

Efectos

Las repeticiones en tándem (la principal influencia para la replicación por deslizamiento) se pueden encontrar en regiones codificantes y no codificantes. Si estas repeticiones se encuentran en regiones codificantes, las variaciones en la secuencia de polinucleótidos pueden dar como resultado la formación de proteínas anormales en eucariotas. Se ha informado que muchas enfermedades humanas están asociadas con expansiones de repeticiones de trinucleótidos, incluida la enfermedad de Huntington . [7] El gen HD [8] se encuentra en todos los genomas humanos. En el caso de que ocurra un evento de deslizamiento, puede haber una gran expansión en las repeticiones en tándem del gen HD. [8] Un individuo que no está afectado por la enfermedad de Huntington tendrá de 6 a 35 repeticiones en tándem en el locus HD. Sin embargo, un individuo afectado tendrá entre 36 y 121 repeticiones presentes. [7] La ​​expansión del locus HD da como resultado una proteína disfuncional que conduce a la enfermedad de Huntington.

Asociaciones de enfermedades

La enfermedad de Huntington es normalmente progresiva y da lugar a trastornos del movimiento, cognitivos y psiquiátricos. Estos trastornos pueden provocar un grave impacto en las actividades diarias de un individuo, dificultando la comunicación adecuada y la realización de acciones independientes. [9] El deslizamiento de la replicación también puede dar lugar a otras enfermedades neurodegenerativas en los seres humanos. Estas incluyen la atrofia muscular espinal y bulbar (expansión de trinucleótidos en el gen AR), la atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (expansión de trinucleótidos en el gen DRPLA), la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (expansión de trinucleótidos en el gen SCA1), la enfermedad de Machado-Joseph (expansión de trinucleótidos en el gen SCA3), la distrofia miotónica (expansión de trinucleótidos en el gen DMPK) y la ataxia de Friedreich (una expansión de trinucleótidos en el gen X25). [7] Por lo tanto, el deslizamiento de la replicación conduce a una forma de expansión de trinucleótidos que da lugar a cambios graves en la estructura de las proteínas.

Autoaceleración

Los eventos SSM pueden dar como resultado inserciones o deleciones. Se cree que las inserciones se aceleran por sí solas: a medida que las repeticiones se hacen más largas, aumenta la probabilidad de eventos de apareamiento erróneo posteriores. Las inserciones pueden expandir repeticiones en tándem simples en una o más unidades. En repeticiones largas, las expansiones pueden involucrar dos o más unidades. Por ejemplo, la inserción de una sola unidad de repetición en GAGAGA expande la secuencia a GAGAGAGA, mientras que la inserción de dos unidades de repetición en [GA] 6 produciría [GA] 8. Las regiones genómicas con una alta proporción de secuencias de ADN repetidas ( repeticiones en tándem , microsatélites ) son propensas al deslizamiento de la cadena durante la replicación y la reparación del ADN .

La expansión de repeticiones de trinucleótidos es causa de varias enfermedades humanas, entre ellas el síndrome del cromosoma X frágil , la enfermedad de Huntington , varias ataxias espinocerebelosas , la distrofia miotónica y la ataxia de Friedrich . [5]

Evolución de diversas repeticiones adyacentes

Se cree que la combinación de eventos SSM con mutación puntual explica la evolución de unidades repetitivas más complejas. Las mutaciones seguidas de expansión darían como resultado la formación de nuevos tipos de unidades repetitivas cortas en tándem adyacentes . Por ejemplo, una transversión podría cambiar la repetición simple de dos bases [GA] 10 a [GA] 4 GATA[GA] 2 . Esto podría luego expandirse a [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 mediante dos eventos SSM posteriores. Las secuencias de ADN repetitivas simples que contienen una variedad de repeticiones cortas en tándem adyacentes se observan comúnmente en regiones no codificantes de proteínas de genomas eucariotas .

Referencias

  1. ^ Levinson G, Gutman GA (mayo de 1987). "Desajuste de cadenas: un mecanismo importante para la evolución de secuencias de ADN". Mol. Biol. Evol . 4 (3): 203–21. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040442 . PMID  3328815.
  2. ^ ab Hartl LD y Ruvolo M, 2012, Análisis genético de genes y genomas, Jones & Bartlett Learning, Burlington, pág. 529
  3. ^ Lovett, ST; Drapkin, PT; Sutera, VA Jr.; Gluckman-Peskind, TJ (1993). "Un mecanismo de intercambio de cadenas hermanas para la eliminación independiente de recA de secuencias repetidas de ADN en Escherichia coli". Genética . 135 (3): 631–642. doi :10.1093/genetics/135.3.631. PMC 1205708 . PMID  8293969. 
  4. ^ ab Viguera, E; Canceill, D; Ehrlich, SD. (2001). "El deslizamiento de la replicación implica la pausa y la disociación de la ADN polimerasa". The EMBO Journal . 20 (10): 2587–2595. doi :10.1093/emboj/20.10.2587. PMC 125466 . PMID  11350948. 
  5. ^ ab Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). "Inestabilidad de repetición durante la reparación del ADN: perspectivas a partir de sistemas modelo". Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol . 50 (2): 142–67. doi :10.3109/10409238.2014.999192. PMC 4454471. PMID  25608779 . 
  6. ^ Torres-Cruz J, van der Woude MW (diciembre de 2003). "El apareamiento erróneo de cadenas deslizadas puede funcionar como un mecanismo de variación de fase en Escherichia coli". J. Bacteriol . 185 (23): 6990–4. doi :10.1128/jb.185.23.6990-6994.2003. PMC 262711 . PMID  14617664. 
  7. ^ abc Brown TA. Genomas. 2.ª edición. Oxford: Wiley-Liss; 2002. Capítulo 14, Mutación, reparación y recombinación. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21114/ Consultado el 3 de noviembre de 2012
  8. ^ ab Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (febrero de 1998). "Análisis del deslizamiento de la cadena en expansiones de la ADN polimerasa de repeticiones de tripletes CAG/CTG asociadas con enfermedades neurodegenerativas". J. Biol. Chem . 273 (9): 5204–10. doi : 10.1074/jbc.273.9.5204 . PMID  9478975.
  9. ^ "Etapas de la EH". Archivado desde el original el 1 de noviembre de 2013. Consultado el 30 de octubre de 2013 .Enfermedad de Huntington

Lectura adicional