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Macrolactonización shiina

La macrolactonización de Shiina (o lactonización de Shiina ) es una reacción química orgánica que sintetiza compuestos cíclicos mediante el uso de anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos como agentes de condensación por deshidratación . En 1994, el Prof. Isamu Shiina ( Universidad de Ciencias de Tokio , Japón) informó sobre un método de ciclación ácida utilizando un catalizador ácido de Lewis , [1] [2] y, en 2002, una ciclación básica utilizando un catalizador nucleofílico . [3] [4]

Mecanismo

La adición lenta de ácidos hidroxicarboxílicos (secoácidos) a un sistema que contiene anhídrido de ácido carboxílico aromático y catalizador produce las correspondientes lactonas ( ésteres cíclicos ) mediante el proceso que se muestra en la siguiente figura. En la macrolactonización ácida de Shiina, se utilizan catalizadores ácidos de Lewis, mientras que para la macrolactonización de Shiina se utilizan catalizadores nucleófilos en condiciones básicas.

Macrolactonización de Shiina utilizando catalizador ácido de Lewis.
Macrolactonización de Shiina utilizando catalizador ácido de Lewis.

En la reacción ácida, el anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. Primero, el catalizador ácido de Lewis activa el TFBA, y luego un grupo carboxilo en ácido seco reacciona con el TFBA activado para producir anhídrido mixto (MA) una vez. Luego, un grupo carbonilo derivado del ácido seco en MA se activa selectivamente y es atacado por un grupo hidroxilo en el ácido seco mediante sustitución nucleofílica intramolecular. Simultáneamente, la sal de ácido carboxílico aromático residual, que se deriva del MA, actúa como agente de desprotonación , provocando que la ciclación progrese y produzca la lactona deseada . Para equilibrar la reacción, cada TFBA acepta los átomos de una molécula de agua de su material de partida, es decir, el ácido hidroxicarboxílico, y luego se transforma en dos moléculas de ácido 4-trifluorometilbenzoico al final de la reacción. Dado que el catalizador ácido de Lewis se reproduce al final de la reacción, sólo se necesita una pequeña proporción de catalizador en relación con el material de partida para impulsar la reacción.

Macrolactonización de Shiina utilizando catalizador nucleofílico.
Macrolactonización de Shiina utilizando catalizador nucleofílico.

En la reacción básica, el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico ( MNBA ) se utiliza principalmente como agente de condensación y deshidratación. [5] Primero, el catalizador nucleofílico actúa sobre el MNBA para producir carboxilato de acilo activado. La reacción del grupo carboxilo en el ácido seco con el carboxilato de acilo activado produce el MA correspondiente, de la misma manera que en la reacción ácida. Luego, el catalizador nucleofílico actúa selectivamente sobre un grupo carbonilo derivado del ácido seco en MA para producir nuevamente carboxilato de acilo activado. El grupo hidroxilo del ácido seco ataca a su molécula huésped mediante sustitución nucleofílica intramolecular y, al mismo tiempo, el anión carboxilato, derivado del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico, actúa como agente de desprotonación, promoviendo la progresión de la ciclación y produciendo la lactona deseada. Para equilibrar la reacción, cada MNBA acepta los átomos de una molécula de agua de su material de partida, transformándose en dos moléculas de la sal de amina del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico y, por lo tanto, terminando la reacción. Debido a que el catalizador nucleofílico se reproduce al final de la reacción, sólo se requieren pequeñas cantidades estequiométricas.

Detalles

Todos los procesos de macrolactonización de Shiina consisten en reacciones reversibles , a excepción del último paso de ciclación. En la primera etapa de la reacción, se produce rápidamente anhídrido mixto (MA) en condiciones suaves; en la segunda etapa, una ciclación más rápida del MA evita un aumento en la concentración de MA. Para maximizar este efecto de gradiente de concentración, el material de partida, es decir, ácido hidroxicarboxílico (ácido seco), se introduce lentamente en el sistema con un accionador de jeringa . Cuando se agrega ácido seco al sistema poco a poco usando un destornillador de jeringa, todo el reactivo se convierte rápidamente en MA; luego, la MA es consumida inmediatamente por la reacción de ciclación. Como se acaba de describir, la concentración de MA se mantiene baja durante toda la reacción de macrolactonización de Shiina. Por tanto, la tasa de producción de monómero es muy alta.

Los anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos se utilizan como agentes de condensación por deshidratación no solo para la reacción intramolecular de ácidos hidroxicarboxílicos sino también para la reacción intermolecular de ácidos carboxílicos con alcoholes ( esterificación de Shiina ). Ambas reacciones intramoleculares e intermoleculares se utilizan para la síntesis artificial de diversos productos naturales y compuestos farmacológicamente activos , [6] [7] ya que la reacción de un ácido carboxílico con una amina produce una amida o un péptido . [8]

En reacciones ácidas, los catalizadores ácidos de Lewis, como los triflatos metálicos, exhiben altas actividades, mientras que en reacciones básicas se emplean 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ), N-óxido de 4-dimetilaminopiridina (DMAPO) y 4-pirrolidinopiridina (PPY).

Ver también

Referencias

  1. ^ Shiina, yo; Mukaiyama, T. (1994). "Un método novedoso para la preparación de macrólidos a partir de ácidos ω-hidroxicarboxílicos". Química. Letón. 23 (4): 677–680. doi :10.1246/cl.1994.677.
  2. ^ Shiina, I. (2004). "Un método eficaz para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas utilizando anhídridos benzoicos sustituidos con catalizadores de ácido de Lewis". Tetraedro . 60 (7): 1587-1599. doi :10.1016/j.tet.2003.12.013.
  3. ^ Shiina, yo; Kubota, M.; Ibuka, R. (2002). "Una macrolactonización novedosa y eficiente de ácidos ω-hidroxicarboxílicos utilizando anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA)". Tetraedro Lett. 43 (42): 7535–7539. doi :10.1016/S0040-4039(02)01819-1.
  4. ^ Shiina, yo; Kubota, M.; Oshiumi, H.; Hashizume, M. (2004). "Un uso eficaz del anhídrido benzoico y sus derivados para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas: un método de anhídrido mixto potente y conveniente promovido por catalizadores básicos". J. Org. Química. 69 (6): 1822–30. doi :10.1021/jo030367x. PMID  15058924.
  5. ^ Shiina, yo; Umezaki, Y.; Kuroda, N.; Iizumi, T.; Nagai, S.; Katoh, T. (2012). "Formación de β-lactona mediada por MNBA: estudios mecanicistas y aplicación para la síntesis total asimétrica de tetrahidrolipstatina". J. Org. química . 77 (11): 4885–901. doi :10.1021/jo300139r. PMID  22553899.
  6. ^ Shiina, I. (2007). "Síntesis total de lactonas naturales de 8 y 9 miembros: avances recientes en la formación de anillos de tamaño mediano". Química. Rev. 107 (1): 239–273. doi :10.1021/cr050045o. PMID  17212476.
  7. ^ Shiina, I. (2014). "Un viaje sintético aventurero con MNBA desde su química de reacción hasta la síntesis total de productos naturales". Toro. Química. Soc. Japón. 87 (2): 196–233. doi : 10.1246/bcsj.20130216.
  8. ^ Shiina, yo; Ushiyama, H.; Yamada, Y.; Kawakita, Y.; Nakata, K. (2008). "N-óxido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAPO): un catalizador nucleofílico eficaz en la reacción de acoplamiento de péptidos con anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Química. Asiático J. 3 (2): 454–61. doi : 10.1002/asia.200700305. PMID  18219641.

enlaces externos