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Esterificación de Shiina

La esterificación de Shiina es una reacción química orgánica que sintetiza ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi iguales de ácidos carboxílicos y alcoholes mediante el uso de anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos como agentes de condensación por deshidratación . En 1994, el profesor Isamu Shiina ( Universidad de Ciencias de Tokio , Japón) informó sobre un método de acoplamiento ácido utilizando ácido de Lewis , [1] [2] y, en 2002, una esterificación básica utilizando un catalizador nucleofílico. [3] [4]

Mecanismo

La adición sucesiva de ácidos carboxílicos y alcoholes a un sistema que contiene anhídrido de ácido carboxílico aromático y catalizador produce los ésteres carboxílicos correspondientes mediante el proceso que se muestra en la siguiente figura. En la esterificación ácida de Shiina, se utilizan catalizadores de ácido de Lewis, mientras que para la esterificación de Shiina en condiciones básicas se utilizan catalizadores nucleofílicos.

Esterificación de Shiina utilizando el catalizador de ácido de Lewis
Esterificación de Shiina utilizando el catalizador de ácido de Lewis

En la reacción ácida, el anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. Primero, el catalizador de ácido de Lewis activa el TFBA y luego un grupo carboxilo en el ácido carboxílico reacciona con el TFBA activado para producir anhídrido mixto (MA) una vez. Luego, un grupo carbonilo derivado del ácido carboxílico en MA se activa selectivamente y es atacado por un grupo hidroxilo en el alcohol a través de la sustitución nucleofílica intermolecular. Simultáneamente, la sal de ácido carboxílico aromático residual, que se deriva del MA, actúa como un agente de desprotonación , lo que hace que la esterificación progrese y produzca el éster carboxílico deseado. Para equilibrar la reacción, cada TFBA acepta los átomos de una molécula de agua de sus materiales de partida, es decir, el ácido carboxílico y el alcohol, y luego se transforma en dos moléculas de ácido 4-trifluorometilbenzoico al final de la reacción. Dado que el catalizador de ácido de Lewis se reproduce al final de la reacción, solo se necesita una pequeña proporción de catalizador en relación con el material inicial para impulsar la reacción.

En la reacción básica, el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico ( MNBA ) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. [5] En primer lugar, el catalizador nucleofílico actúa sobre el MNBA para producir carboxilato de acilo activado. La reacción del grupo carboxilo en el ácido carboxílico con el carboxilato de acilo activado produce el MA correspondiente, de la misma manera que en la reacción ácida. Luego, el catalizador nucleofílico actúa selectivamente sobre un grupo carbonilo derivado del ácido carboxílico en el MA para producir nuevamente carboxilato de acilo activado. El grupo hidroxilo en el alcohol ataca a su molécula huésped a través de la sustitución nucleofílica intermolecular y, al mismo tiempo, el anión carboxilato, derivado del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico, actúa como un agente de desprotonación , promoviendo la progresión de la esterificación y produciendo el éster carboxílico deseado. Para equilibrar la reacción, cada MNBA acepta los átomos de una molécula de agua de sus materiales iniciales, transformándose en dos moléculas de la sal de amina del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico y, de esta manera, terminando la reacción. Debido a que el catalizador nucleofílico se reproduce al final de la reacción, solo se requieren pequeñas cantidades estequiométricas.

Detalles

Todos los procesos de esterificación de Shiina consisten en reacciones reversibles, con excepción del último paso de sustitución nucleofílica con alcohol. Por lo tanto, el anhídrido de ácido carboxílico aromático y el anhídrido mixto (MA) coexisten en el sistema. Además, el anhídrido de ácido carboxílico alifático producido mediante la desproporción del MA está presente simultáneamente en el sistema; por lo tanto, se utiliza directamente como una mezcla sin separarse. Debido a la activación por catalizadores de ácido de Lewis o catalizadores nucleofílicos, la mezcla de estos tres componentes comienza a reaccionar con el alcohol; además de los ésteres de ácido carboxílico alifáticos objetivo, es probable que se formen ésteres de ácido carboxílico aromático como subproductos.

Sin embargo, al utilizar anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) como anhídrido de ácido carboxílico aromático en condiciones ácidas y anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA) como anhídrido de ácido carboxílico aromático en condiciones básicas, prácticamente no se obtienen ésteres de ácido carboxílico aromático como subproductos. (La quimioselectividad es de 200:1 o superior).

Los anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos se utilizan como agentes de condensación por deshidratación no sólo para el acoplamiento intermolecular de ácidos carboxílicos con alcoholes, sino también para la ciclización intramolecular de ácidos hidroxicarboxílicos ( macrolactonización de Shiina ). Ambas reacciones intermoleculares e intramoleculares se utilizan para la síntesis artificial de varios productos naturales y compuestos farmacológicamente activos, [6] [7] ya que la reacción de un ácido carboxílico con una amina produce una amida o un péptido. [8]

En reacciones ácidas, los catalizadores de ácido de Lewis, como los triflatos metálicos, exhiben altas actividades, mientras que en reacciones básicas, se emplean 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ), N-óxido de 4-dimetilaminopiridina (DMAPO) y 4-pirrolidinopiridina (PPY).

En la esterificación de Shiina realizada en condiciones básicas, se realiza la síntesis asimétrica utilizando catalizadores nucleofílicos quirales. En primer lugar, en presencia de un catalizador nucleofílico quiral, mediante la acción de un anhídrido de ácido carboxílico apropiado sobre un ácido carboxílico alifático racémico, se produce el MA correspondiente, lo que da como resultado la resolución cinética del ácido carboxílico alifático racémico después de haber sido sometido a reacción con un alcohol aquiral. [9] Utilizando este método, se pueden obtener ácidos carboxílicos ópticamente activos y ésteres de ácidos carboxílicos ópticamente activos. También es posible realizar la resolución cinética de alcoholes racémicos modificando las composiciones de los reactivos, es decir, formando MA a través de reacciones entre el ácido carboxílico aquiral y el anhídrido de ácido carboxílico apropiado; luego, activando los alcoholes racémicos utilizando el MA, se pueden obtener alcoholes ópticamente activos y ésteres de ácidos carboxílicos ópticamente activos. [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ Shiina, I.; Miyoshi, S.; Miyashita, M.; Mukaiyama, T. (1994). "Un método útil para la preparación de ésteres carboxílicos a partir de ácidos carboxílicos libres y alcoholes". Chem. Lett. 23 (3): 515–518. doi :10.1246/cl.1994.515.
  2. ^ Shiina, I. (2004). "Un método eficaz para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas utilizando anhídridos benzoicos sustituidos con catalizadores de ácidos de Lewis". Tetrahedron . 60 (7): 1587–1599. doi :10.1016/j.tet.2003.12.013.
  3. ^ Shiina, I.; Ibuka, R.; Kubota, M. (2002). "Una nueva reacción de condensación para la síntesis de ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi equimolares de ácidos carboxílicos y alcoholes utilizando anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Chem. Lett. 31 (3): 286. doi :10.1246/cl.2002.286.
  4. ^ Shiina, I.; Kubota, M.; Oshiumi, H.; Hashizume, M. (2004). "Un uso eficaz del anhídrido benzoico y sus derivados para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas: un método de anhídrido mixto potente y conveniente promovido por catalizadores básicos". J. Org. Chem. 69 (6): 1822–1830. doi :10.1021/jo030367x. PMID  15058924.
  5. ^ Shiina, yo; Umezaki, Y.; Kuroda, N.; Iizumi, T.; Nagai, S.; Katoh, T. (2012). "Formación de β-lactona mediada por MNBA: estudios mecanicistas y aplicación para la síntesis total asimétrica de tetrahidrolipstatina". J. Org. Química. 77 (11): 4885–5701. doi :10.1021/jo300139r. PMID  22553899.
  6. ^ Shiina, I. (2007). "Síntesis total de lactonas naturales de 8 y 9 miembros: avances recientes en la formación de anillos de tamaño mediano". Chem. Rev. 107 (1): 239–273. doi :10.1021/cr050045o. PMID  17212476.
  7. ^ Shiina, I. (2014). "Un viaje sintético aventurero con MNBA desde su química de reacción hasta la síntesis total de productos naturales". Bull. Chem. Soc. Jpn. 87 (2): 196–233. doi : 10.1246/bcsj.20130216 .
  8. ^ Shiina, I.; Ushiyama, H.; Yamada, Y.; Kawakita, Y.; Nakata, K. (2008). "N-óxido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAPO): un catalizador nucleofílico eficaz en la reacción de acoplamiento de péptidos con anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Chem. Asian J. 3 (2): 454–461. doi :10.1002/asia.200700305. PMID  18219641.
  9. ^ Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Onda, Y.; Itagaki, M. (2010). "Resolución cinética de ácidos α-arilalcanoicos racémicos con alcoholes aquirales mediante la esterificación asimétrica utilizando anhídridos carboxílicos y catalizadores de transferencia de acilo". J. Am. Chem. Soc. 132 (33): 11629–11641. doi :10.1021/ja103490h. PMID  20681552.
  10. ^ Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Sugimoto, M.; Sekiguchi, A. (2010). "Resolución cinética de los 2-hidroxialcanoatos racémicos utilizando el método de anhídrido mixto enantioselectivo con anhídrido piválico y un catalizador de transferencia de acilo quiral". Química. Eur. J. 16 (1): 167–172. doi :10.1002/chem.200902257. PMID  19904780.

Listas externas