Los módulos de memoria celular son una forma de herencia epigenética que permite a las células mantener su identidad original después de una serie de divisiones celulares y procesos de desarrollo. Los módulos de memoria celular implementan estas características preservadas en entornos transferidos a través de la memoria transcripcional . [1] Los módulos de memoria celular se encuentran principalmente en Drosophila .
Los módulos de memoria celular fueron descubiertos por François Jacob y Jaques Monod en 1961 en el Instituto Pasteur de París. El descubrimiento llevó a Jacob y Monod, junto con André Lwoff , a recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1965 por sus descubrimientos sobre el control genético de la síntesis de enzimas y virus. Estos resultados experimentales mapearon los procesos complejos en los que los procesos autorreguladores expresan o suprimen genes. Monod y Jacob demostraron cómo la conversión de información genética durante la construcción de proteínas se realizaba a través de un mensajero que evidenciaba el ARN . [2] Lwoff ayudó en el experimento que ganó el Premio Nobel, pero no trabajó en la serie de experimentos que llevaron al descubrimiento de los módulos de memoria celular, por lo que permanece sin crédito en su descubrimiento.
Los módulos de memoria celular tienen el mismo proceso general de genes que experimentan transcripción , estos genes se transfieren a un entorno desconocido y luego estos genes vuelven a sus características originales preservadas a través de la memoria transcripcional. Los módulos de memoria celular preservan los estados de cromatina reprimidos y activos en las proteínas del grupo Polycomb (PcG) y del grupo trithorax (trxG) mediante el uso de elementos de respuesta Polycomb y trithorax , que son solo secuencias de ADN. [3] La transcripción restablece y altera las marcas epigenéticas en los elementos de memoria cromosómica que están regulados por las proteínas PcG y trxG. [4] Los genes PcG mantienen estados de expresión silenciosos durante el desarrollo de los genes Hox, mientras que las proteínas trxG mantienen los patrones de expresión de los genes Hox. Las proteínas PcG se unen a los elementos de respuesta Polycomb (PRE) para reprimir el gen objetivo y silenciar su transcripción [5] al excluir los activadores transcripcionales y hacer que el gen no pueda experimentar la síntesis de ARN. [6] Si bien la base del mecanismo entre los módulos de memoria celular es la misma, lo que inicia el mecanismo y las proteínas específicas que lo llevan a cabo difieren según la ubicación del módulo de memoria celular dentro del gen. Algunos de estos mecanismos específicos y ubicaciones de los genes se han analizado a partir de experimentos y se describen a continuación.
Este experimento fue capaz de identificar un módulo de memoria celular mínimo de 219 pb originado de la región Fab-7 de Drosophila que regula el gen Abdominal-B . El reclutamiento de proteínas trxG permite la unión a los sitios de unión del ADN en la proteína Zeste, anulando la necesidad de Zeste de la proteína Brahma (BRM) e iniciando la herencia de la cromatina activa . Luego, los investigadores tomaron esta proteína Zeste y mutaron sus sitios de unión, lo que aumentó su papel en el silenciamiento dependiente de PcG. La secuencia de ADN preservada Ab -Fab recluta las proteínas BRM y trxG, activando la embriogénesis y debilitando la unión de PcG a la proteína Zeste. Los efectos de Ab- Fab permitieron que la proteína Zeste regresara a estados de cromatina activa después de su mutación. Se determinó que estos elementos de respuesta eran módulos de memoria celular ya que existe una superposición de ADN y ambos elementos expresan la memoria de la cromatina silenciosa y activa mediante el uso de la división celular. [3]
Los complejos represores Polycomb (PRC) 1 y 2 son reclutados para unirse al gen H3K27me3 , que se encuentra al comienzo de la embriogénesis de Drosophila . Luego, PRC2 cataliza la metilación del gen , induciendo el reclutamiento de PCR2 y compactando la cromatina. La investigación encontró que el reclutamiento de PRC2 depende de la presencia de la secuencia H2AKub. Sin embargo, incluso después de las mutaciones en el residuo H3K27, los PcG pudieron ser reclutados y revertir a sus fenotipos originales , lo que indica un cambio transcripcional en el residuo H3K27. [7]
Los módulos de memoria celular son extremadamente beneficiosos para los biólogos sintéticos, ya que son una forma de memoria transcripcional. La transcripción es un proceso biológico bien entendido y completa una gran cantidad del procesamiento de información de la célula. Debido a esto, los biólogos sintéticos pueden desarrollar dispositivos de memoria sintética utilizados en experimentos que aumentan nuestra comprensión de los procesos celulares. Estos dispositivos pueden registrar la exposición a estímulos, mantener la expresión genética e identificar poblaciones de células que responden a eventos específicos junto con el seguimiento de su progresión a lo largo de la respuesta. Esta información puede trasladarse a la investigación de enfermedades porque si la respuesta a un evento se correlaciona con el comportamiento futuro de las células, esto puede dar a los científicos una mayor comprensión de las enfermedades resultantes de la herencia celular como el cáncer . [8] Los experimentadores pueden utilizar estos dispositivos de memoria sintética para simular eventos específicos como la exposición a posibles factores de riesgo de enfermedad para determinar sus efectos fisiológicos de forma temprana. Esto podría tener implicaciones que salvaran vidas, ya que podríamos recibir información que normalmente solo obtenemos después de décadas de exposición y formación de enfermedades significativamente antes. Esta investigación podría orientar a los funcionarios de salud pública y a los responsables de las políticas sobre las recomendaciones y regulaciones con respecto a estos factores de riesgo. Además, los módulos de memoria pueden lograr el mantenimiento a largo plazo de sus niveles de proteína deseados al utilizar su producción como entrada reguladora para realizar nuevas funciones. Esto permite que un módulo de memoria ayude en la terapia génica , ya sea para curar o mejorar la capacidad de una persona para combatir enfermedades. [8]
La regulación incorrecta de las PcG en los módulos de memoria celular suele conducir al desarrollo de tumores cancerosos . La función de las PcG es regular la transcripción de genes de desarrollo, que implican procesos como la progresión del ciclo celular , la diferenciación o la plasticidad de las células madre . Debido a su papel imperativo en los procesos biológicos, las mutaciones entre las PcG inician la tumorigénesis . Las mutaciones de las PcG son más prominentes entre los cánceres dependientes de hormonas , donde estas proteínas interactúan directamente con los receptores hormonales . Se ha descubierto que estas proteínas PcG pueden modular el metabolismo y la respuesta inmunitaria del microambiente tumoral, lo que afecta al desarrollo del cáncer. El papel de las PcG en la tumorigénesis no se entiende por completo, aunque su vínculo con el desarrollo del cáncer es ampliamente aceptado. [9]