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Lurbinectedina

Lurbinectedina , comercializada bajo la marca Zepzelca , es un medicamento utilizado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas . [5] [6] [7]

Los efectos secundarios más comunes incluyen leucopenia, linfopenia, fatiga, anemia, neutropenia, aumento de creatinina, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de glucosa, trombocitopenia, náuseas, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, disminución de albúmina, estreñimiento, disnea, disminución de sodio, aumento de aspartato aminotransferasa, vómitos, tos, disminución de magnesio y diarrea. [5] [6] [7]

La lurbinectedina es un análogo sintético del alcaloide tetrahidropirrolo [4,3,2-de]quinolin-8(1H)-ona con potencial actividad antineoplásica. [8] La lurbinectedina se une covalentemente a los residuos que se encuentran en el surco menor del ADN, lo que puede provocar un retraso en la progresión a la fase S, la detención del ciclo celular en la fase G2/M y la muerte celular. [8]

La lurbinectedina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2020. [9] [5] [6] [7] [10]

Usos médicos

La lurbinectedina está indicada para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino. [7]

Estructura

La lurbinectedina es estructuralmente similar a la trabectedina , aunque la tetrahidroisoquinolina presente en la trabectedina se reemplaza con una tetrahidro β-carbolina que le permite a la lurbinectedina exhibir una mayor actividad antitumoral en comparación con la trabectedina. [11]

Síntesis

La síntesis de lurbinectedina comienza a partir de materiales de partida pequeños y comunes que requieren veintiséis pasos individuales para producir el fármaco con un rendimiento general del 1,6 %. [12]

Mecanismo de acción

Según PharmaMar, [13] la lurbinectedina inhibe la transcripción activa de los genes codificantes. Esto tiene dos consecuencias. Promueve la muerte de las células tumorales y normaliza el microambiente tumoral. La transcripción activa es el proceso por el cual hay señales específicas donde la información contenida en la secuencia de ADN se transfiere a una molécula de ARN . Esta actividad depende de la actividad de una enzima llamada ARN polimerasa II . La lurbinectedina inhibe la transcripción a través de un mecanismo muy preciso. En primer lugar, la lurbinectedina se une a secuencias específicas de ADN. Es en estos puntos precisos donde se desliza por el ADN para producir la ARN polimerasa II que es bloqueada y degradada por la lurbinectedina. La lurbinectedina también tiene un papel importante en el microambiente tumoral. Las células tumorales actúan sobre los macrófagos para evitar que se comporten como un activador del sistema inmune . Los macrófagos pueden contribuir al crecimiento y progresión del tumor promoviendo la proliferación e invasión de células tumorales, fomentando la angiogénesis tumoral y suprimiendo las células inmunes antitumorales. [14] [15] Atraídos por células tumorales necróticas y hambrientas de oxígeno ( hipóxicas ), promueven la inflamación crónica . Por lo tanto, los macrófagos no solo inhiben el sistema inmunológico evitando la destrucción de células tumorales, sino que también crean tejido tumoral que permite el crecimiento del tumor. Sin embargo, los macrófagos asociados a los tumores son células que son adictas al proceso de transcripción. La lurbinectedina actúa específicamente sobre los macrófagos asociados a los tumores de dos maneras: en primer lugar, inhibiendo la transcripción de los macrófagos que conduce a la muerte celular y, en segundo lugar, inhibiendo la producción de factores de crecimiento tumoral. De esta manera, la lurbinectedina normaliza el microambiente tumoral.

Historia

La lurbinectedina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2020. [9] [5] [6] [7] [10]

La eficacia se demostró en el ensayo PM1183-B-005-14 (Estudio B-005; NCT02454972), un estudio multicéntrico, abierto y de múltiples cohortes en el que participaron 105 participantes con CPCP metastásico que presentaron progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino. [7] [10] Los participantes recibieron lurbinectedina 3,2 mg/m2 por infusión intravenosa cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. [7] El ensayo se llevó a cabo en 26 sitios en los Estados Unidos, Gran Bretaña, Bélgica, Francia, Italia, España y la República Checa. [10]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió la solicitud de revisión prioritaria de lurbinectedina y las designaciones de medicamento huérfano y otorgó la aprobación de Zepzelca a Pharma Mar SA [7] [16]

Investigación

Ensayos clínicos

Lurbinectedina se puede utilizar como monoterapia en el tratamiento del CPCP. [ cita médica necesaria ] La monoterapia con lurbinectedina demostró los siguientes resultados clínicos en el CPCP en estadio extenso recidivante:

  • En el caso de la enfermedad sensible (intervalo sin quimioterapia de ≥ 90 días), la tasa de respuesta global (TRO) fue del 46,6 %, con una tasa de control de la enfermedad del 79,3 % y una supervivencia global (SG) media que aumentó a 15,2 meses. [17]
  • En el caso de la enfermedad resistente (intervalo libre de quimioterapia de < 90 días), la tasa de respuesta global (TRO) fue del 21,3 %, con una tasa de control de la enfermedad del 46,8 % y una supervivencia global media (SG) de 5,1 meses. [17]

También se está investigando la lurbinectedina en combinación con doxorrubicina como terapia de segunda línea en un ensayo aleatorizado de fase III. [ cita médica necesaria ] Si bien aún no se conoce la supervivencia general en este ensayo, las tasas de respuesta en la segunda línea fueron

  • 91,7% en enfermedad sensible con una supervivencia libre de progresión media de 5,8 meses y
  • 33,3% en enfermedad resistente con una mediana de tiempo libre de progresión de 3,5 meses. [18] [19]

La lurbinectedina está disponible en los EE. UU. bajo el Programa de Acceso Ampliado (EAP). [18] [20]

Referencias

  1. ^ ab "Zepzelca". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 22 de septiembre de 2021. Archivado desde el original el 30 de septiembre de 2021. Consultado el 30 de septiembre de 2021 .
  2. ^ ab "AusPAR: lurbinectedina". Therapeutic Goods Administration (TGA) . Archivado desde el original el 4 de mayo de 2022. Consultado el 4 de mayo de 2022 .
  3. ^ "Actualizaciones de la base de datos de prescripción de medicamentos durante el embarazo". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 12 de mayo de 2022. Archivado desde el original el 3 de abril de 2022. Consultado el 13 de mayo de 2022 .
  4. ^ "Base resumida de la decisión (SBD) para Zepzelca". Health Canada . 23 de octubre de 2014. Archivado desde el original el 29 de mayo de 2022. Consultado el 29 de mayo de 2022 .
  5. ^ abcde «Zepzelca- lurbinectedina inyectable, polvo liofilizado para solución». DailyMed . 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 24 de enero de 2021 . Consultado el 24 de septiembre de 2020 .
  6. ^ abcd «Jazz Pharmaceuticals anuncia la aprobación acelerada por parte de la FDA de EE. UU. de Zepzelca (lurbinectedina) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico» (nota de prensa). Jazz Pharmaceuticals. 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 15 de junio de 2020. Consultado el 15 de junio de 2020 a través de PR Newswire.
  7. ^ abcdefgh «La FDA otorga aprobación acelerada a lurbinectedina para el tratamiento de tumores metastásicos pequeños». Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 18 de junio de 2020. Consultado el 16 de junio de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  8. ^ ab "Lurbinectedina". Instituto Nacional del Cáncer . Archivado desde el original el 16 de mayo de 2020. Consultado el 15 de junio de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  9. ^ ab "Zepzelca: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Archivado desde el original el 19 de octubre de 2020. Consultado el 15 de junio de 2020 .
  10. ^ abcd «Instantáneas de ensayos de fármacos: Zepzelca». Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 22 de diciembre de 2020. Consultado el 28 de junio de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  11. ^ Takahashi R, Mabuchi S, Kawano M, Sasano T, Matsumoto Y, Kuroda H, et al. (marzo de 2016). "Investigaciones preclínicas de PM01183 (Lurbinectedina) como agente único o en combinación con otros agentes anticancerígenos para el carcinoma de células claras del ovario". PLOS ONE . ​​11 (3): e0151050. Bibcode :2016PLoSO..1151050T. doi : 10.1371/journal.pone.0151050 . PMC 4795692 . PMID  26986199. 
  12. ^ He W, Zhang Z, Ma D (marzo de 2019). "Una síntesis total escalable de los agentes antitumorales Et-743 y lurbinectedina". Angewandte Chemie . 58 (12): 3972–3975. doi :10.1002/anie.201900035. PMID  30689274. S2CID  59306678.
  13. ^ Presentación de PharmaMar sobre el mecanismo de acción de Lurbinectedina Mecanismo de acción de Lurbinectedina | https://www.youtube.com/watch?v=8daELhxAXcQ Archivado el 18 de noviembre de 2020 en Wayback Machine.
  14. ^ Qian BZ, Pollard JW (abril de 2010). "La diversidad de macrófagos mejora la progresión tumoral y la metástasis". Cell . 141 (1): 39–51. doi :10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190 . PMID  20371344. 
  15. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (julio de 2016). "El papel de las células mieloides en las terapias contra el cáncer". Nature Reviews. Cáncer . 16 (7): 447–462. doi :10.1038/nrc.2016.54. PMID  27339708. S2CID  21924175.
  16. ^ "Designación y aprobación de medicamento huérfano de lurbinectedina". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 1 de agosto de 2018. Archivado desde el original el 17 de junio de 2020. Consultado el 16 de junio de 2020 .
  17. ^ ab Paz-Ares LG, Trigo Perez JM, Besse B, Moreno V, Lopez R, Sala MA, et al. (Mayo 2019). "Perfil de eficacia y seguridad de lurbinectedina en pacientes con CPCP de segunda línea: resultados de un ensayo de fase II con un solo agente". Journal of Clinical Oncology . 37 (15_suppl): 8506. doi :10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8506. S2CID  190884224.
  18. ^ ab Calvo E, Moreno V, Flynn M, Holgado E, Olmedo ME, Lopez Criado MP, et al. (octubre de 2017). "Actividad antitumoral de lurbinectedina (PM01183) y doxorrubicina en cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante: resultados de un estudio de fase I". Anales de Oncología . 28 (10): 2559–2566. doi :10.1093/annonc/mdx357. PMC 5834091 . PMID  28961837. 
  19. ^ "PharmaMar y Bionical Emas lanzan un programa de acceso ampliado para lurbinectedina en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante en EE. UU." (Nota de prensa). Bionical Emas. 27 de enero de 2020. Archivado desde el original el 18 de agosto de 2022. Consultado el 4 de mayo de 2022 a través de PR Newswire.
  20. ^ Farago AF, Drapkin BJ, Lopez-Vilarino de Ramos JA, Galmarini CM, Núñez R, Kahatt C, Paz-Ares L (enero de 2019). "ATLANTIS: un estudio de fase III de lurbinectedina/doxorrubicina frente a topotecán o ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas que han fracasado con una línea de tratamiento previa que contenía platino". Future Oncology . 15 (3): 231–239. doi :10.2217/fon-2018-0597. PMC 6331752 . PMID  30362375. 

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