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Lurbinectedina

Lurbinectedina , vendida bajo la marca Zepzelca , es un medicamento utilizado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas . [5] [6] [7]

Los efectos secundarios más comunes incluyen leucopenia, linfopenia, fatiga, anemia, neutropenia, aumento de creatinina, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de glucosa, trombocitopenia, náuseas, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, disminución de albúmina, estreñimiento, disnea, disminución de sodio, aumento de aspartato aminotransferasa, vómitos, tos, disminución de magnesio y diarrea. [5] [6] [7]

La lurbinectedina es un análogo alcaloide sintético de tetrahidropirrolo [4,3,2-de]quinolin-8(1H)-ona con potencial actividad antineoplásica. [8] La lurbinectedina se une covalentemente a los residuos que se encuentran en el surco menor del ADN, lo que puede provocar un retraso en la progresión a través de la fase S, la detención del ciclo celular en la fase G2/M y la muerte celular. [8]

Lurbinectedina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2020. [9] [5] [6] [7] [10]

Usos médicos

Lurbinectedina está indicada para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia basada en platino. [7]

Estructura

La lurbinectedina es estructuralmente similar a la trabectedina , aunque la tetrahidroisoquinolina presente en la trabectedina se reemplaza con una tetrahidro β-carbolina que permite que la lurbinectedina exhiba una mayor actividad antitumoral en comparación con la trabectedina. [11]

Síntesis

La síntesis de lurbinectedina comienza a partir de pequeños materiales de partida comunes que requieren veintiséis pasos individuales para producir el fármaco con un rendimiento global del 1,6%. [12]

Mecanismo de acción

Según PharmaMar, [13] la lurbinectedina inhibe la transcripción activa de los genes codificantes. Esto tiene dos consecuencias. Promueve la muerte de las células tumorales y normaliza el microambiente tumoral. La transcripción activa es el proceso mediante el cual hay una señal específica donde la información contenida en la secuencia de ADN se transfiere a una molécula de ARN . Esta actividad depende de la actividad de una enzima llamada ARN polimerasa II . Lurbinectedina inhibe la transcripción mediante un mecanismo muy preciso. En primer lugar, la lurbinectedina se une a secuencias de ADN específicas. Es en estos puntos precisos donde el ADN se desliza hacia abajo para producir la ARN polimerasa II que es bloqueada y degradada por la lurbinectedina. Lurbinectedina también tiene un papel importante en el microambiente tumoral. Las células tumorales actúan sobre los macrófagos para evitar que se comporten como un activador del sistema inmunológico . Los macrófagos pueden contribuir al crecimiento y la progresión del tumor al promover la proliferación e invasión de las células tumorales, fomentar la angiogénesis tumoral y suprimir las células inmunes antitumorales. [14] [15] Atraídos por las células tumorales necróticas y privadas de oxígeno ( hipóxicas ), promueven la inflamación crónica . Entonces, los macrófagos no solo inhiben el sistema inmunológico evitando la destrucción de las células tumorales, sino que también crean tejido tumoral que permite el crecimiento del tumor. Sin embargo, los macrófagos asociados con tumores son células adictas al proceso de transcripción. La lurbinectedina actúa específicamente sobre los macrófagos asociados con tumores de dos maneras: en primer lugar, inhibiendo la transcripción de los macrófagos que conduce a la muerte celular y, en segundo lugar, inhibiendo la producción de factores de crecimiento tumoral. De esta forma, lurbinectedina normaliza el microambiente tumoral.

Historia

Lurbinectedina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2020. [9] [5] [6] [7] [10]

La eficacia se demostró en el ensayo PM1183-B-005-14 (Estudio B-005; NCT02454972), un estudio multicéntrico, abierto y de múltiples cohortes que inscribió a 105 participantes con SCLC metastásico que tuvieron progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino. [7] [10] Los participantes recibieron lurbinectedina 3,2 mg/m2 mediante infusión intravenosa cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. [7] El ensayo se llevó a cabo en 26 sitios en los Estados Unidos, Gran Bretaña, Bélgica, Francia, Italia, España y la República Checa. [10]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió la solicitud de revisión prioritaria de lurbinectedina y designaciones de medicamento huérfano y otorgó la aprobación de Zepzelca a Pharma Mar SA [7] [16]

Investigación

Ensayos clínicos

Lurbinectedina se puede utilizar como monoterapia en el tratamiento del SCLC. [ cita médica necesaria ] La monoterapia con lurbinectedina demostró los siguientes resultados clínicos en SCLC en estadio extenso recidivante:

  • Para la enfermedad sensible (intervalo sin quimioterapia de ≥ 90 días), la tasa de respuesta general (TRO) fue del 46,6 %, con una tasa de control de la enfermedad del 79,3 % y la mediana de supervivencia general (SG) aumentó a 15,2 meses. [17]
  • Para la enfermedad resistente (intervalo sin quimioterapia de <90 días), la tasa de respuesta general (TRO) fue del 21,3 % con una tasa de control de la enfermedad del 46,8 % y una mediana de supervivencia general (SG) de 5,1 meses. [17]

Lurbinectedina también se está investigando en combinación con doxorrubicina como terapia de segunda línea en un ensayo aleatorizado de fase III. [ cita médica necesaria ] Si bien aún no se conoce la supervivencia general en este ensayo, las tasas de respuesta en segunda línea fueron

  • 91,7% en enfermedades sensibles con una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,8 meses, y
  • 33,3% en enfermedad resistente con una mediana libre de progresión de 3,5 meses. [18] [19]

Lurbinectedina está disponible en los EE. UU. bajo el Programa de acceso ampliado (EAP). [18] [20]

Referencias

  1. ^ ab "Zepzelca". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . 22 de septiembre de 2021. Archivado desde el original el 30 de septiembre de 2021 . Consultado el 30 de septiembre de 2021 .
  2. ^ ab "AusPAR: lurbinectedina". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . 4 de mayo de 2022. Archivado desde el original el 4 de mayo de 2022 . Consultado el 4 de mayo de 2022 .
  3. ^ "Actualizaciones de la base de datos sobre prescripción de medicamentos durante el embarazo". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . 12 de mayo de 2022. Archivado desde el original el 3 de abril de 2022 . Consultado el 13 de mayo de 2022 .
  4. ^ "Resumen de la base de la decisión (SBD) para Zepzelca". Salud Canadá . 23 de octubre de 2014. Archivado desde el original el 29 de mayo de 2022 . Consultado el 29 de mayo de 2022 .
  5. ^ abcde "Zepzelcal-lurbinectedina inyectable, polvo, liofilizado, para solución". Medicina diaria . 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 24 de enero de 2021 . Consultado el 24 de septiembre de 2020 .
  6. ^ abcd "Jazz Pharmaceuticals anuncia la aprobación acelerada de Zepzelca (lurbinectedina) por la FDA de EE. UU. para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico" (Comunicado de prensa). Productos farmacéuticos de jazz. 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 15 de junio de 2020 . Consultado el 15 de junio de 2020 a través de PR Newswire.
  7. ^ abcdefgh "La FDA otorga aprobación acelerada a lurbinectedina para pequeñas metástasis". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 18 de junio de 2020 . Consultado el 16 de junio de 2020 . Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  8. ^ ab "Lurbinectedina". Instituto Nacional del Cáncer . Archivado desde el original el 16 de mayo de 2020 . Consultado el 15 de junio de 2020 . Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  9. ^ ab "Zepzelca: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . Archivado desde el original el 19 de octubre de 2020 . Consultado el 15 de junio de 2020 .
  10. ^ abcd "Instantáneas de ensayos de medicamentos: Zepzelca". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 15 de junio de 2020. Archivado desde el original el 22 de diciembre de 2020 . Consultado el 28 de junio de 2020 . Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  11. ^ Takahashi R, Mabuchi S, Kawano M, Sasano T, Matsumoto Y, Kuroda H, et al. (Marzo de 2016). "Investigaciones preclínicas de PM01183 (lurbinectedina) como agente único o en combinación con otros agentes anticancerígenos para el carcinoma de células claras de ovario". MÁS UNO . 11 (3): e0151050. Código Bib : 2016PLoSO..1151050T. doi : 10.1371/journal.pone.0151050 . PMC 4795692 . PMID  26986199. 
  12. ^ He W, Zhang Z, Ma D (marzo de 2019). "Una síntesis total escalable de los agentes antitumorales Et-743 y lurbinectedina". Angewandte Chemie . 58 (12): 3972–3975. doi :10.1002/anie.201900035. PMID  30689274. S2CID  59306678.
  13. ^ Presentación de PharmaMar del mecanismo de acción de lurbinectedina Mecanismo de acción de lurbinectedina [ sic ] | https://www.youtube.com/watch?v=8daELhxAXcQ Archivado el 18 de noviembre de 2020 en Wayback Machine.
  14. ^ Qian BZ, Pollard JW (abril de 2010). "La diversidad de macrófagos mejora la progresión tumoral y la metástasis". Celúla . 141 (1): 39–51. doi : 10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190 . PMID  20371344. 
  15. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (julio de 2016). "El papel de las células mieloides en las terapias contra el cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 16 (7): 447–462. doi :10.1038/nrc.2016.54. PMID  27339708. S2CID  21924175.
  16. ^ "Designación y aprobación de medicamento huérfano lurbinectedina". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 1 de agosto de 2018. Archivado desde el original el 17 de junio de 2020 . Consultado el 16 de junio de 2020 .
  17. ^ ab Paz-Ares LG, Trigo Pérez JM, Besse B, Moreno V, López R, Sala MA, et al. (mayo de 2019). "Perfil de eficacia y seguridad de lurbinectedina en pacientes con CPCP de segunda línea: resultados de un ensayo de fase II con agente único". Revista de Oncología Clínica . 37 (15_suppl): 8506. doi :10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8506. S2CID  190884224.
  18. ^ ab Calvo E, Moreno V, Flynn M, Holgado E, Olmedo ME, López Criado MP, et al. (octubre de 2017). "Actividad antitumoral de lurbinectedina (PM01183) y doxorrubicina en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante: resultados de un estudio de fase I". Anales de Oncología . 28 (10): 2559–2566. doi : 10.1093/annonc/mdx357. PMC 5834091 . PMID  28961837. 
  19. ^ "PharmaMar y Bionical Emas lanzan un programa de acceso ampliado a lurbinectedina en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante en los EE. UU." (Presione soltar). Emas biónicos. 27 de enero de 2020. Archivado desde el original el 18 de agosto de 2022 . Consultado el 4 de mayo de 2022 , a través de PR Newswire.
  20. ^ Farago AF, Drapkin BJ, López-Vilarino de Ramos JA, Galmarini CM, Núñez R, Kahatt C, Paz-Ares L (enero de 2019). "ATLANTIS: un estudio de fase III de lurbinectedina/doxorrubicina versus topotecán o ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en los que fracasó una línea anterior que contenía platino". Oncología del futuro . 15 (3): 231–239. doi : 10.2217/fon-2018-0597. PMC 6331752 . PMID  30362375. 

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