La lupinina es un alcaloide de quinolizidina presente en el género Lupinus (conocido coloquialmente como altramuces ) de la familia de plantas con flores Fabaceae . [1] La literatura científica contiene muchos informes sobre el aislamiento y síntesis de este compuesto, así como una gran cantidad de estudios sobre su biosíntesis a partir de su precursor natural, la lisina . [2] [3] Los estudios han demostrado que el clorhidrato de lupinina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa levemente tóxico y que la lupinina tiene un efecto inhibidor sobre los receptores de acetilcolina . [4] [5] El sabor típicamente amargo de los frijoles de lupino , que provienen de las semillas de las plantas Lupinus , es atribuible a los alcaloides de quinolizidina que contienen, lo que los hace inadecuados para el consumo humano y animal a menos que se manipulen adecuadamente. [6] [7] Sin embargo, debido a que los frijoles altramuces tienen un valor nutricional potencial debido a su alto contenido de proteínas, [8] se han hecho esfuerzos para reducir su contenido de alcaloides mediante el desarrollo de variedades "dulces" de Lupinus . [9] [10]
La lupinina es una hepatotoxina prevalente en las semillas de leguminosas del género Lupinus . [9] El altramuz y otros alcaloides de quinolizidina dan un sabor amargo a las flores de altramuz que crecen naturalmente. [5] Debido a la toxicidad de los alcaloides de quinolizidina, los altramuces se remojan durante la noche y se enjuagan para eliminar parte de su contenido de alcaloides. [7] Sin embargo, cuando el procedimiento de cocción y enjuague es insuficiente, 10 gramos de semillas pueden liberar hasta 100 miligramos de lupinina. [11]
La neurotoxicidad del altramuz se conoce desde hace algún tiempo en los círculos médicos veterinarios debido al uso de altramuces como forraje para el ganado de pastoreo, ya que tiene un alto contenido de proteínas. [9] [ aclaración necesaria ] [ cita necesaria ] produce lupinosis, que es una condición mórbida y a menudo fatal que resulta en atrofia aguda de la función hepática y que afecta a animales domésticos como el ganado vacuno y ovino. [9] Cuando los humanos lo ingieren, el envenenamiento por alcaloides quinolizidina causa temblores, agitaciones, excitación y convulsiones. [12] La lupinina, además de ser tóxica por vía oral para los mamíferos, también es un antialimentario para insectos y un inhibidor del crecimiento del saltamontes. [13]
La lupinina, en comparación con otros alcaloides de quinolizidina que se encuentran comúnmente en los altramuces, como la lupanina y la esparteína , muestra una toxicidad menor. La lupinina, con una dosis letal mínima de 28 a 30 mg/kg y una dosis tóxica de 25 a 28 mg/kg, es aproximadamente un 85 por ciento más tóxica que la d-lupanina y aproximadamente un 90 por ciento más tóxica que la esparteína. La toxicidad relativa de la lupinina con otros alcaloides de quinolizidina que se encuentran comúnmente en los altramuces se muestra en la siguiente tabla. [14]
Los estudios sobre el clorhidrato de lupinina han demostrado que es un inhibidor reversible de las acetilcolinesterasas . [4] La lupinina, un heterociclo que contiene nitrógeno , tiene una estructura similar a la "cabeza" de amonio del agonista endógeno de la acetilcolinesterasa , la acetilcolina . [15] A pH fisiológico, la amina de lupinina se protona, lo que conduce a la interacción ion-ion con el sitio aniónico de la acetilcolinesterasa de la misma manera que interactúa el amonio en la acetilcolina. [15] Estudios anteriores de inhibidores de amonio reversibles similares a la lupinina han demostrado que los grupos de amonio (correspondientes a la amina protonada de la lupinina) entran en el desfiladero del centro activo de la acetilcolinesterasa en la región del residuo Trp 84 . [4] Esto conduce a la formación de un complejo de sorción enzimática con la porción aniónica de la acetilcolinesterasa ubicada en el sitio activo de la lupinina, es decir, la amina. [15] Este complejo bloquea el acceso de la acetilcolina al centro activo, lo que disminuye la hidrólisis catalítica y la posterior degradación de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. [15] La inactivación de enzimas conduce a una acumulación de acetilcolina en el cuerpo, a una hiperestimulación de los receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos , así como a una posterior alteración de la neurotransmisión . [16] Sin embargo, se descubrió que el tiempo de incubación no afectó la inhibición, lo que llevó a la conclusión de que la lupinina es un inhibidor reversible. [4]
Los estudios también han demostrado que la lupinina tiene afinidad de unión por los receptores de acetilcolina tanto muscarínicos como nicotínicos . Se encontró que la lupinina tenía un valor IC50 de >500 μM para los receptores nicotínicos y un valor IC50 de 190 μM para los receptores muscarínicos. Sin embargo, aún está por determinar si esta afinidad es de naturaleza agonista o antagónica . [17]
La lupinina se biosintetiza naturalmente a partir de l-lisina en los genes Lupinus de las plantas junto con varios otros alcaloides de quinolizidina . En el proceso biosintético, la lisina primero se descarboxila en cadaverina, que luego se desamina oxidativamente al aldehído correspondiente . Luego, el aldehído se cicla espontáneamente en dos tautmeros que se acoplan mediante un mecanismo de tipo aldólico en el que la amina alílica ataca al iminio , formando un intermedio dimérico disimétrico que luego se hidrata. Luego, la amina primaria se oxida y se produce una condensación intramolecular, dando el quinolizidinaaldehído. A continuación, el aldehído se reduce a alcohol, dando, de forma enantioselectiva, (-)-lupinina. [3] [18]
La lupinina tiene un átomo de carbono quiral ; por lo tanto, la síntesis total de lupinina debe ser enantioselectiva para (-)-lupinina a fin de proporcionar el producto biológicamente activo. La primera síntesis racémica total de lupinina se produjo en 1937 por Clemo, Morgan y Raper. [19] Siguieron seis síntesis totales más de lupinina entre 1940 y 1956, y la primera síntesis enantioselectiva de lupinina se produjo en 1966 por Goldberg y Ragade. [2] Desde esa síntesis enantioselectiva inicial, ha habido numerosas síntesis totales de lupinina enantio-pura y racémica. Ma y Ni publicaron una síntesis, notable porque describe la preparación de los cuatro estereoisómeros de lupinina y contiene muchas referencias a trabajos anteriores en este campo. [20] Otra síntesis total de nota específica debido a la enantioselectividad y el número limitado de pasos es la de Santos et al. En 2010, Santos et al. (-)-lupinina enantioselectiva sintetizada con un rendimiento del 36% en ocho pasos utilizando una doble reacción de Mitsunobu . [21] Primero, emplearon la adición asimétrica de los materiales de partida utilizando un ácido de Lewis, seguido del tratamiento con un agente reductor y una base. Esto dio el alcohol (R,R). Esta configuración se invirtió usando una reacción de Mitsunobu seguida de hidrólisis, proporcionando la configuración (R,S) del alcohol. Luego, el alcohol se redujo con alano, se sometió a otra reacción de Mitsunobu, se hidrolizó hasta obtener ácido y finalmente se redujo a (-)-lupinina mediante reducción con alano. [21]
Uno de los primeros aislamientos de lupinina, de Lupinus palmeri recolectado en Utah, EE. UU., es el reportado por Couch, quien pudo obtener lupinina cristalina sin el uso de técnicas cromatográficas . [22]
La lupinina es un antialimentario de insectos. [13] Los estudios sobre su actividad insecticida han demostrado que es eficaz contra las larvas del mosquito culicino , que son vectores de virus, filarias y malaria aviar . [23] [24]
Los altramuces se encuentran a menudo creciendo con Castilleja (pincel indio), que utiliza altramuces como huésped y se confiere lupinina y otros alcaloides. Esto funciona en conjunto con el aumento de la fijación de nitrógeno para aumentar las tasas de reproducción de los parásitos y potencialmente reducir la actividad herbívora; sin embargo, los estudios han mostrado resultados mixtos en la eficacia de la transferencia de alcaloides en la prevención de la actividad herbívora. [25]
La Agencia Europea de Productos Químicos (ECA) etiqueta la lupinina con los códigos de declaración de peligro H302, H312 y H332, que indican que la lupinina es dañina si se ingiere, dañina en contacto con la piel y dañina si se inhala, respectivamente. Tiene una etiqueta GHS07 que indica que su toxicidad oral aguda es de categoría 4. [26]
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Medios relacionados con el lupinino en Wikimedia Commons