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Receptor de la hormona del crecimiento

El receptor de la hormona del crecimiento es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GHR . [5] Se han identificado ortólogos de GHR [6] en la mayoría de los mamíferos .

Estructura

El receptor de la hormona del crecimiento (GHR) es una proteína transmembrana que consta de 620 aminoácidos. El receptor forma parte de la familia de receptores de citocinas de tipo I. El GHR existe en dos formas: un receptor de longitud completa unido a la membrana y una proteína de unión a la GH soluble (GHBP). [7] [8] El GHR contiene dos dominios β de fibronectina tipo III en su dominio extracelular, mientras que el dominio intracelular contiene sitios de unión de la tirosina quinasa JAK2 para las proteínas SH2. JAK2 es el principal transductor de señales de la hormona del crecimiento. [9]

Función

Este gen codifica una proteína que es un receptor transmembrana para la hormona del crecimiento . [10] [11] La unión de la hormona del crecimiento al receptor conduce a la reorientación de una dimerización del dímero del receptor preensamblado (sin embargo, el receptor también puede existir como monómeros en la superficie celular [12] ) y la activación de una vía de transducción de señales intra e intercelular que conduce al crecimiento. [13] Un alelo alternativo común de este gen, llamado GHRd3, carece del exón tres y ha sido bien caracterizado. Las mutaciones en este gen se han asociado con el síndrome de Laron , también conocido como síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento (GHIS), un trastorno caracterizado por baja estatura (enanismo proporcional). Se han observado otras variantes de empalme, incluida una que codifica una forma soluble de la proteína (GHRtr), pero no se han caracterizado completamente. [5] Los ratones Laron (es decir, ratones modificados genéticamente para portar Ghr defectuoso) tienen una reducción drástica en la masa corporal (alcanzando solo el 50% del peso de sus hermanos normales) y también muestran un aumento de aproximadamente el 40% en la esperanza de vida.

Las posiciones conservadas y variables de la proteína GHR se evidencian mediante múltiples comparaciones de secuencias de aminoácidos entre roedores. El sitio en amarillo resalta una prolina compartida por todas las especies en azul y representa una firma proteica de su ascendencia común. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de la hormona del crecimiento interactúa con SGTA , [15] PTPN11 , [16] [17] Janus kinase 2 , [18] [19] [20] Suppressor of cytokine signaling 1 [21] y CISH . [21]

Evolución

El gen GHR se utiliza en animales como un marcador filogenético del ADN nuclear . [6] El exón 10 se ha experimentado por primera vez para explorar la filogenia de los principales grupos de Rodentia . [22] [23] [24] GHR también ha demostrado ser útil en niveles taxonómicos inferiores, por ejemplo , en roedores octodontoides, [25] [14] arvicolina, [26] muroide, [27] [28] murino, [29] y peromiscino [30] , en carnívoros arctoides [31] y félidos [32] , y en dermópteros . [33] Tenga en cuenta que el intrón 9 de GHR también se ha utilizado para investigar la filogenia de los carnívoros mustélidos [34] y hienidos [35] .

Antagonistas

Los antagonistas del receptor de la hormona del crecimiento, como el pegvisomant (nombre comercial Somavert ), se utilizan en el tratamiento de la acromegalia . [36] Se utilizan si el tumor de la glándula pituitaria que causa la acromegalia no se puede controlar con cirugía o radiación, y el uso de análogos de la somatostatina no tiene éxito. El pegvisomant se administra como un polvo que se mezcla con agua y se inyecta debajo de la piel . [37]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000112964 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000055737 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Entrez Gene: receptor de la hormona de crecimiento GHR".
  6. ^ ab "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante de GHR". Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015. Consultado el 18 de noviembre de 2009 .
  7. ^ Leung DW, Spencer SA, Cachianes G, Hammonds RG, Collins C, Henzel WJ, Barnard R, Waters MJ, Wood WI (1987). "Receptor de la hormona del crecimiento y proteína de unión al suero: purificación, clonación y expresión". Nature . 330 (6148): 537–43. Bibcode :1987Natur.330..537L. doi :10.1038/330537a0. PMID  2825030. S2CID  4370204.
  8. ^ Postel-Vinay MC, Finidori J (diciembre de 1995). "Receptor de la hormona del crecimiento: estructura y transducción de señales". Revista Europea de Endocrinología . 133 (6): 654–9. doi :10.1530/eje.0.1330654. PMID  8548048.
  9. ^ Brooks AJ, Wooh JW, Tunny KA, Waters MJ (1 de enero de 2008). "Receptor de la hormona del crecimiento; mecanismo de acción". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 40 (10): 1984–9. doi :10.1016/j.biocel.2007.07.008. PMID  17888716.
  10. ^ Dehkhoda F, Lee CM, Medina J, Brooks AJ (13 de febrero de 2018). "El receptor de la hormona del crecimiento: mecanismo de activación del receptor, señalización celular y aspectos fisiológicos". Frontiers in Endocrinology . 9 : 35. doi : 10.3389/fendo.2018.00035 . PMC 5816795 . PMID  29487568. 
  11. ^ Brooks AJ, Waters MJ (septiembre de 2010). "El receptor de la hormona del crecimiento: mecanismo de activación e implicaciones clínicas". Nature Reviews. Endocrinology . 6 (9): 515–25. doi :10.1038/nrendo.2010.123. PMID  20664532. S2CID  23639819.
  12. ^ González L, Curto LM, Miquet JG, Bartke A, Turyn D, Sotelo AI (abril de 2007). "Regulación diferencial de la expresión de la proteína de unión a la hormona de crecimiento asociada a la membrana (MA-GHBP) y del receptor de la hormona de crecimiento (GHR) por la hormona de crecimiento (GH) en el hígado de ratón". Growth Hormone & IGF Research . 17 (2): 104–12. doi :10.1016/j.ghir.2006.12.002. PMID  17321774.
  13. ^ Brooks AJ, Dai W, O'Mara ML, Abankwa D, Chhabra Y, Pelekanos RA, Gardon O, Tunny KA, Blucher KM, Morton CJ, Parker MW, Sierecki E, Gambin Y, Gomez GA, Alexandrov K, Wilson IA, Doxastakis M, Mark AE, Waters MJ (mayo de 2014). "Mecanismo de activación de la proteína quinasa JAK2 por el receptor de la hormona del crecimiento". Science . 344 (6185): 1249783. doi :10.1126/science.1249783. PMID  24833397. S2CID  27946074.
  14. ^ ab Fabre PH, Upham NS, Emmons LH, Justy F, Leite YL, Carolina Loss A, Orlando L, Tilak MK, Patterson BD, Douzery EJ (marzo de 2017). "Filogenia mitogenómica, diversificación y biogeografía de las ratas espinosas sudamericanas" (PDF) . Biología molecular y evolución . 34 (3): 613–633. doi : 10.1093/molbev/msw261 . PMID  28025278.
  15. ^ Schantl JA, Roza M, De Jong AP, Strous GJ (agosto de 2003). "La proteína que contiene repeticiones tetratricopeptídicas ricas en glutamina pequeña (SGT) interactúa con el motivo de endocitosis dependiente de ubiquitina (UbE) del receptor de la hormona del crecimiento". The Biochemical Journal . 373 (Pt 3): 855–63. doi :10.1042/BJ20021591. PMC 1223544 . PMID  12735788. 
  16. ^ Stofega MR, Herrington J, Billestrup N, Carter-Su C (septiembre de 2000). "La mutación del sitio de unión de SHP-2 en el receptor de la hormona del crecimiento (GH) prolonga la fosforilación de tirosilo promovida por GH del receptor de GH, JAK2 y STAT5B". Endocrinología molecular . 14 (9): 1338–50. doi : 10.1210/mend.14.9.0513 . PMID  10976913.
  17. ^ Moutoussamy S, Renaudie F, Lago F, Kelly PA, Finidori J (junio de 1998). "Grb10 identificado como un regulador potencial de la señalización de la hormona de crecimiento (GH) mediante la clonación de proteínas diana del receptor de GH". The Journal of Biological Chemistry . 273 (26): 15906–12. doi : 10.1074/jbc.273.26.15906 . PMID  9632636.
  18. ^ Frank SJ, Yi W, Zhao Y, Goldsmith JF, Gilliland G, Jiang J, Sakai I, Kraft AS (junio de 1995). "Regiones de la tirosina quinasa JAK2 necesarias para el acoplamiento al receptor de la hormona del crecimiento". The Journal of Biological Chemistry . 270 (24): 14776–85. doi : 10.1074/jbc.270.24.14776 . PMID  7540178.
  19. ^ VanderKuur JA, Wang X, Zhang L, Campbell GS, Allevato G, Billestrup N, Norstedt G, Carter-Su C (agosto de 1994). "Dominios del receptor de la hormona del crecimiento necesarios para la asociación y activación de la tirosina quinasa JAK2". The Journal of Biological Chemistry . 269 (34): 21709–17. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31863-X . PMID  8063815.
  20. ^ Hellgren G, Jansson JO, Carlsson LM, Carlsson B (junio de 1999). "El receptor de la hormona de crecimiento se asocia con Jak1, Jak2 y Tyk2 en el hígado humano". Investigación sobre la hormona de crecimiento y el factor de crecimiento insulínico . 9 (3): 212–8. doi :10.1054/ghir.1999.0111. PMID  10502458.
  21. ^ ab Ram PA, Waxman DJ (diciembre de 1999). "Inhibición de la proteína SOCS/CIS de la señalización STAT5 estimulada por la hormona del crecimiento mediante múltiples mecanismos". The Journal of Biological Chemistry . 274 (50): 35553–61. doi : 10.1074/jbc.274.50.35553 . PMID  10585430.
  22. ^ Adkins RM, Gelke EL, Rowe D, Honeycutt RL (mayo de 2001). "Estimaciones de filogenia molecular y tiempo de divergencia para los principales grupos de roedores: evidencia de múltiples genes". Biología molecular y evolución . 18 (5): 777–91. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a003860 . PMID  11319262.
  23. ^ Adkins RM, Walton AH, Honeycutt RL (marzo de 2003). "Sistemática de alto nivel de roedores y estimaciones del tiempo de divergencia basadas en dos genes nucleares congruentes". Filogenética molecular y evolución . 26 (3): 409–20. doi :10.1016/S1055-7903(02)00304-4. PMID  12644400.
  24. ^ Blanga-Kanfi S, Miranda H, Penn O, Pupko T, DeBry RW, Huchon D (abril de 2009). "Filogenia de roedores revisada: análisis de seis genes nucleares de todos los principales clados de roedores". BMC Evolutionary Biology . 9 (1): 71. Bibcode :2009BMCEE...9...71B. doi : 10.1186/1471-2148-9-71 . PMC 2674048 . PMID  19341461. 
  25. ^ Honeycutt RL, Rowe DL, Gallardo MH (marzo de 2003). "Sistemática molecular de los roedores caviomorfos sudamericanos: relaciones entre especies y géneros en la familia Octodontidae". Filogenética molecular y evolución . 26 (3): 476–89. doi :10.1016/S1055-7903(02)00368-8. hdl : 10533/174195 . PMID  12644405.
  26. ^ Galewski T, Tilak MK, Sanchez S, Chevret P, Paradis E, Douzery EJ (octubre de 2006). "La radiación evolutiva de los roedores Arvicolinae (topillos y lemmings): contribución relativa de las filogenias del ADN nuclear y mitocondrial". BMC Evolutionary Biology . 6 : 80. doi : 10.1186/1471-2148-6-80 . PMC 1618403 . PMID  17029633. 
  27. ^ Steppan S, Adkins R, Anderson J (agosto de 2004). "Filogenia y estimaciones de la fecha de divergencia de radiaciones rápidas en roedores muroideos basadas en múltiples genes nucleares". Biología sistemática . 53 (4): 533–53. doi :10.1080/10635150490468701. PMID  15371245.
  28. ^ Rowe KC, Reno ML, Richmond DM, Adkins RM, Steppan SJ (abril de 2008). "Colonización del Plioceno y radiaciones adaptativas en Australia y Nueva Guinea (Sahul): sistemática multilocus de los antiguos roedores endémicos (Muroidea: Murinae)". Filogenética molecular y evolución . 47 (1): 84–101. doi :10.1016/j.ympev.2008.01.001. PMID  18313945.
  29. ^ Lecompte E, Aplin K, Denys C, Catzeflis F, Chades M, Chevret P (julio de 2008). "Filogenia y biogeografía de los murinos africanos basada en secuencias de genes mitocondriales y nucleares, con una nueva clasificación tribal de la subfamilia". BMC Evolutionary Biology . 8 (1): 199. Bibcode :2008BMCEE...8..199L. doi : 10.1186/1471-2148-8-199 . PMC 2490707 . PMID  18616808. 
  30. ^ Miller JR, Engstrom MD (2008). "Las relaciones de los linajes principales dentro de los roedores peromiscinos: una hipótesis filogenética molecular y una reevaluación sistemática". J. Mammal . 89 (5): 1279–1295. doi : 10.1644/07-MAMM-A-195.1 .
  31. ^ Fulton TL, Strobeck C (octubre de 2006). "Filogenia molecular de Arctoidea (Carnivora): efecto de los datos faltantes en los análisis de superárboles y supermatrices de conjuntos de datos de múltiples genes". Filogenética molecular y evolución . 41 (1): 165–81. doi :10.1016/j.ympev.2006.05.025. PMID  16814570.
  32. ^ Johnson WE, Eizirik E, Pecon-Slattery J, Murphy WJ, Antunes A, Teeling E, O'Brien SJ (enero de 2006). "La radiación del Mioceno tardío de los félidos modernos: una evaluación genética". Science . 311 (5757): 73–7. Bibcode :2006Sci...311...73J. doi :10.1126/science.1122277. PMID  16400146. S2CID  41672825.
  33. ^ Janecka JE, Helgen KM, Lim NT, Baba M, Izawa M, Murphy WJ (noviembre de 2008). "Evidencia de múltiples especies de Sunda colugo". Current Biology . 18 (21): R1001-2. Bibcode :2008CBio...18R1001J. doi : 10.1016/j.cub.2008.09.005 . PMID  19000793. S2CID  14945429.
  34. ^ Koepfli KP, Wayne RK (octubre de 2003). "Los marcadores STS de tipo I son más informativos que el citocromo B en la reconstrucción filogenética de Mustelidae (Mammalia: Carnivora)". Biología sistemática . 52 (5): 571–93. doi : 10.1080/10635150390235368 . PMID  14530127.
  35. ^ Koepfli KP, Jenks SM, Eizirik E, Zahirpour T, Van Valkenburgh B, Wayne RK (marzo de 2006). "Sistemática molecular de Hyaenidae: relaciones de un linaje relicto resueltas por una supermatriz molecular". Filogenética molecular y evolución . 38 (3): 603–20. doi :10.1016/j.ympev.2005.10.017. PMID  16503281.
  36. ^ Schreiber I, Buchfelder M, Droste M, Forssmann K, Mann K, Saller B, Strasburger CJ (enero de 2007). "Tratamiento de la acromegalia con el antagonista del receptor de GH pegvisomant en la práctica clínica: evaluación de la seguridad y eficacia del estudio observacional alemán Pegvisomant". Revista Europea de Endocrinología . 156 (1): 75–82. doi :10.1530/eje.1.02312. PMID  17218728. S2CID  12121175.
  37. ^ "Discusión científica sobre Somavert" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. 2004. Archivado desde el original (PDF) el 2018-06-18 . Consultado el 2011-04-29 .

Enlaces externos