La proteína tirosina fosfatasa, tipo receptor, C también conocida como PTPRC es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen PTPRC . [5] PTPRC también se conoce como antígeno CD45 (CD significa grupo de diferenciación ), que originalmente se llamaba antígeno común leucocitario ( LCA ). [6]
La PTPRC es una enzima fundamental que interviene en la regulación de la función de las células inmunitarias. La PTPRC es una proteína tirosina fosfatasa transmembrana expresada en la superficie de todas las células hematopoyéticas nucleadas , en particular los linfocitos . Desempeña un papel clave en la activación y diferenciación de las células T , las células B y otras células inmunitarias mediante la modulación de las vías de señalización. Funciona desfosforilando residuos de tirosina específicos en las proteínas diana, controlando así diversos procesos de señalización esenciales para la respuesta inmunitaria y la homeostasis . [7] [8]
El producto proteico de este gen, más conocido como CD45, es miembro de la familia de la proteína tirosina fosfatasa (PTP). Las PTP son moléculas de señalización que regulan una variedad de procesos celulares, incluido el crecimiento celular, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. El CD45 contiene un dominio extracelular, un solo segmento transmembrana y dos dominios catalíticos intracitoplasmáticos en tándem , y por lo tanto pertenece a la familia de receptores PTP . [ cita requerida ]
CD45 es una proteína transmembrana de tipo I que está presente en varias isoformas en todas las células hematopoyéticas diferenciadas (excepto eritrocitos y células plasmáticas ). [9] Se ha demostrado que CD45 es un regulador esencial de la señalización del receptor de antígeno de células T y B. Funciona a través de la interacción directa con componentes de los complejos del receptor de antígeno a través de su dominio extracelular (una forma de coestimulación ), o activando varias quinasas de la familia Src necesarias para la señalización del receptor de antígeno a través de su dominio citoplasmático. CD45 también suprime las quinasas JAK y, por lo tanto, funciona como un regulador negativo de la señalización del receptor de citocinas . [ cita requerida ]
Se han descrito numerosas variantes de transcripciones empalmadas alternativamente de este gen, que codifican isoformas distintas. [6] Los anticuerpos contra las diferentes isoformas de CD45 se utilizan en la inmunohistoquímica de rutina para diferenciar entre tipos de células inmunes, así como para diferenciar entre secciones histológicas de linfomas y carcinomas . [10]
La familia de proteínas CD45 consta de múltiples miembros que son todos productos de un único gen complejo. Este gen contiene 34 exones , lo que produce una proteína masiva con dominios extracelulares y citoplasmáticos que son inusualmente grandes. Los exones 4, 5 y 6 (que corresponden a las regiones proteicas A, B y C) se empalman alternativamente para generar hasta ocho productos proteicos diferentes que presentan combinaciones de cero, uno, dos o los tres exones. [11]
El gran dominio extracelular del CD45 está altamente glicosilado y estas ocho isoformas permiten una amplia variación en la estructura de sus cadenas laterales. Las isoformas afectan la región N-terminal de la proteína , que se extiende linealmente desde la célula y contiene las cadenas de glicano con enlaces O. [ cita requerida ]
Las isoformas del CD45 muestran una expresión específica según el tipo de célula y la etapa de diferenciación, un patrón que está bastante bien conservado en los mamíferos. [7] Estas isoformas se utilizan a menudo como marcadores que identifican y distinguen entre diferentes tipos de células inmunes.
Los linfocitos T ingenuos suelen ser positivos para CD45RA, que incluye solo la región de proteína A. Los linfocitos T activados y de memoria expresan CD45RO, la isoforma más corta del CD45, que carece de las tres regiones A, B y C. Esta isoforma más corta facilita la activación de las células T. [ cita requerida ]
El CD45R (también conocido como CD45RABC) contiene los tres exones posibles. Es la proteína más larga y migra a 200 kDa cuando se aísla de las células T. Las células B también expresan el CD45R con una glicosilación más intensa, lo que eleva el peso molecular a 220 kDa, de ahí el nombre B220 (isoforma de célula B de 220 kDa).
Se ha demostrado que PTPRC interactúa con:
Recientemente se ha demostrado que el CD45 interactúa con la proteína UL11 del virus de la inmunodeficiencia humana ( HCMV) . Esta interacción produce una parálisis funcional de las células T. [19] Además, se ha demostrado que el CD45 es el objetivo de la proteína E3/49K del adenovirus de la especie D 19a para inhibir la activación de las células NK y T. [20]
El CD45 es una proteína panleucocítica con actividad de tirosina fosfatasa involucrada en la regulación de la transducción de señales en la hematopoyesis. El CD45 no se colocaliza con las balsas lipídicas en células hematopoyéticas no transformadas humanas y murinas, pero la posición del CD45 dentro de las balsas lipídicas se modifica durante su transformación oncogénica a leucemia mieloide aguda . El CD45 se colocaliza con las balsas lipídicas en las células de la leucemia mieloide aguda, lo que contribuye a la elevada intensidad de la señal del GM-CSF involucrada en la proliferación de células leucémicas. [ cita requerida ]
Se han propuesto terapias para el cáncer de sangre, incluida la leucemia mieloide aguda, basadas en el concepto de modificar genéticamente el CD45 de las células sanas, entre otros marcadores celulares, para que sean inmunes a un tratamiento que mate todas las células CD45 normales, incluidas las cancerosas. [21] Existe un conjugado anticuerpo-fármaco que mata específicamente las células con CD45 inalterado, y se han desarrollado células "protegidas" con CD45 modificado que evaden esto. [21] Se utilizarían trasplantes de células madre sanguíneas para reemplazar las células sanguíneas sanas originales con células madre modificadas, y luego se aplicaría el tratamiento. [21]
Existen dos alelos identificables de CD45 en ratones: CD45.1 (históricamente Ly5.1) y CD45.2 (históricamente Ly5.2). [22] Se cree que estos dos tipos de CD45 son funcionalmente idénticos. Como tal, se utilizan rutinariamente en la investigación científica para permitir la identificación de células. Por ejemplo, los leucocitos se pueden transferir de un ratón donante CD45.1 a un ratón huésped CD45.2 y se pueden identificar posteriormente debido a su expresión de CD45.1. Esta técnica también se utiliza rutinariamente al generar quimeras . Un sistema alternativo es el uso de alelos CD90 (Thy1), cuyo sistema CD90.1/CD90.2 se utiliza de la misma manera que el sistema CD45.1/CD45.2. [ cita requerida ]
En 2016, se generó un nuevo ratón knock-in sobre el fondo C57BL/6 que resultó ser una cepa congénica perfecta. [23] Este ratón, denominado ratón CD45.1STEM, difiere de la cepa C57BL/6 por un único par de bases que da como resultado un único cambio de aminoácido que confiere la diferencia en la reactividad de los anticuerpos anti-CD45.1 y anti-CD45.2. Esta cepa fue diseñada para ensayos competitivos de trasplante de médula ósea y demostró una equivalencia perfecta, a diferencia del estándar anterior, el ratón "SJL", más formalmente conocido como Pep Boy. [24]