La lipasa hepática (HL) , también llamada lipasa hepática de triglicéridos (HTGL) o LIPC (por "lipasa, hepática"), es una forma de lipasa que cataliza la hidrólisis de triacilglicéridos . La lipasa hepática está codificada por el cromosoma 15 y su gen también se conoce a menudo como HTGL o LIPC . [5] La lipasa hepática se expresa principalmente en las células del hígado, conocidas como hepatocitos, y las células endoteliales del hígado. La lipasa hepática puede permanecer unida al hígado o puede desvincularse de las células endoteliales del hígado y es libre de ingresar al sistema circulatorio del cuerpo. [6] Cuando se une a las células endoteliales del hígado, a menudo se encuentra unida a los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), lo que mantiene a la HL inactiva e incapaz de unirse a HDL (lipoproteína de alta densidad) o IDL (lipoproteína de densidad intermedia). [7] Sin embargo, cuando se encuentra libre en el torrente sanguíneo, se encuentra asociada a HDL para mantenerla inactiva. Esto se debe a que los triacilglicéridos en HDL sirven como sustrato, pero la lipoproteína contiene proteínas alrededor de los triacilglicéridos que pueden evitar que los triacilglicéridos sean degradados por HL. [8]
Una de las principales funciones de la lipasa hepática es convertir las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) en lipoproteínas de baja densidad (LDL). Por tanto, la lipasa hepática desempeña un papel importante en la regulación del nivel de triglicéridos en la sangre, manteniendo estables los niveles de IDL, HDL y LDL. [5]
Lipasa pancreática de caballo; se cree que tiene una estructura similar a la lipasa hepática del Homo sapiens, ya que ambas muestran secuencias de aminoácidos similares. [9]
Función
La lipasa hepática pertenece a una clase de enzimas conocidas como hidrolasas . Su función es hidrolizar el triacilglicerol a diacilglicerol y carboxilato (ácidos grasos libres) con la adición de agua. [10] El sustrato, el triacilglicerol , proviene de la IDL ( lipoproteína de densidad intermedia ) y la liberación de ácidos grasos libres convierte la IDL en LDL ( lipoproteína de baja densidad ). [7] Estos restos restantes de LDL pueden enviarse de vuelta al hígado, donde pueden almacenarse para su uso posterior o descomponerse para aprovechar su energía. También pueden enviarse a las células periféricas para su colesterol y usarse en vías anabólicas para construir moléculas que la célula necesita, como hormonas que incluyen una estructura de colesterol. [11]
Para evitar la acumulación de placa (también denominada reserva de lípidos), las moléculas nacientes de HDL, que tienen un bajo contenido de triglicéridos, extraen ácidos grasos libres de las placas con la ayuda de las proteínas ABCL1. Estas proteínas ayudan a transferir los ácidos grasos libres de las placas en las arterias a HDL. [8] Este proceso crea HDL3 (lipoproteína 3 de alta densidad), una molécula de HDL madura que ha sido esterificada por otra enzima conocida como LCAT. [11] Los receptores SR-B1 pueden absorber más ácidos grasos libres de la placa, que convierten HDL3 en HDL2, que contiene mayores concentraciones de ácidos grasos libres. [7] La HDL2 puede entonces interactuar con LDL e IDL transfiriendo los ácidos grasos que se han acumulado en la placa. La lipasa hepática puede entonces catalizar la conversión de IDL a LDL descomponiendo los triacilglicéridos en IDL y liberando ácidos grasos libres para que sean utilizados por otras células con bajas concentraciones de colesterol o almacenados en el hígado para su uso posterior. [8]
Función de la lipasa hepática en la regulación de la formación y degradación de la placa (depósitos de lípidos) en las arterias de un organismo. Nótese que la proteína ABCL1, al transferir ácidos grasos de la placa a HDL, crea HDL3. El mismo proceso es seguido por SRB1, convirtiendo HDL3 en HDL2.
Regulación
El cuerpo humano contiene dos formas inactivas de HL. Una forma inactiva se encuentra en el hígado unida a HSPG (proteoglicanos de sulfato de heparina) y la segunda forma inactiva se encuentra en la sangre unida a HDL, inactivada por las proteínas en la superficie de la lipoproteína. La activación de HL ocurre en dos pasos. Primero, HDL que llega al hígado se une a HL, eliminando así el proteoglicano de sulfato de heparina y liberando la lipasa hepática en el torrente sanguíneo, pero HL sigue inactiva debido a las proteínas en la superficie de la lipoproteína. Segundo, HDL se desvincula de HL para activar las enzimas HL en la sangre. [6]
Se ha descubierto que la HDL está regulada por interacciones electrostáticas con lipoproteínas como la HDL. Cuando la HDL absorbe ácidos grasos libres de las células para evitar la acumulación de placa, comienza a aumentar su carga negativa general y, en cambio, estimula a la HL para que catalice los triacilglicéridos dentro de la VLDL (lipoproteína de muy baja densidad). Esto se debe a que la acumulación de carga negativa en la HDL inhibe la unión, pero permitirá que la HL catalice otras lipoproteínas. Otras lipoproteínas, como la ApoE, funcionan de manera similar al inhibir la unión de la HL y la HDL, pero permitirán que la HL catalice otras lipoproteínas. [8]
Otros factores que contribuyen a la regulación de la HL se deben a las diferencias de sexo entre mujeres y hombres. Se ha demostrado que las mujeres contienen niveles más bajos de ApoE junto con una mayor cantidad de enzimas HL libres en su sistema circulatorio en comparación con los hombres. También se cree que la producción de estrógeno en las mujeres reduce la actividad de la HL al actuar como inhibidor de la transcripción genética. [7]
La secreción de HDL desde el hígado hacia el sistema circulatorio regula la liberación de HL en el torrente sanguíneo del cuerpo. Esto se debe a que los factores que aumentan la liberación de HDL (como el ayuno, que conduce a niveles bajos de HDL) aumentan la cantidad de HL unida a HDL y liberada en el torrente sanguíneo. Se ha demostrado que otra lipoproteína, la ApoA-I, que aumenta la liberación de HDL tiene un efecto similar al mutar el gen que la codifica. La proteína ApoA-I mutada provocó una disminución en la liberación de HL y, por lo tanto, disminuyó la cantidad de HL unida a HDL y liberada en el torrente sanguíneo. [7]
Importancia clínica
La deficiencia de lipasa hepática es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente que produce un aumento del colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) debido a una mutación en el gen de la lipasa hepática. Las características clínicas no se comprenden bien y no hay xantomas característicos . Existe una asociación con un retraso en la aterosclerosis en un modelo animal. [6]
En muchos estudios realizados, la lipasa hepática también está estrechamente relacionada con la obesidad. En una prueba, Cedó et al. crearon un experimento en el que se crearon células de ratón para que tuvieran una proteína HL mutada que había perdido su función. Descubrieron que una acumulación de niveles de triglicéridos conducía a la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Esto se debía a la incapacidad de la HL para convertir los triacilglicéridos en IDL y, por lo tanto, crear LDL. Por lo tanto, la incapacidad de las células endoteliales para absorber ácidos grasos libres se hace mayor y se almacena más IDL en el hígado. Esta deficiencia en HL también conduce a la inflamación del hígado y a problemas de obesidad. Sin embargo, en el experimento, la HL de ratón se encontró no unida a los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), mientras que la HL humana se encontró unida a los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), desactivando la HL hasta que se une a IDL. Se deben realizar más experimentos para determinar los posibles efectos en humanos. [8]
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166035 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032207 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ ab Fox SI (2015). Fisiología humana (decimocuarta edición). Nueva York, NY: McGraw-Hill Education. ISBN978-0-07-783637-5.OCLC 895500922 .
^ abc Karackattu SL, Trigatti B, Krieger M (marzo de 2006). "La deficiencia de lipasa hepática retrasa la aterosclerosis, el infarto de miocardio y la disfunción cardíaca y extiende la esperanza de vida en ratones doblemente knock-out de SR-BI/apolipoproteína E". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 26 (3): 548–554. doi :10.1161/01.ATV.0000202662.63876.02. PMID 16397139. S2CID 336426.
^ abcde Chatterjee C, Sparks DL (abril de 2011). "Lipasa hepática, lipoproteínas de alta densidad e hipertrigliceridemia". The American Journal of Pathology . 178 (4): 1429–1433. doi :10.1016/j.ajpath.2010.12.050. PMC 3078429 . PMID 21406176.
^ abcde Cedó L, Santos D, Roglans N, Julve J, Pallarès V, Rivas-Urbina A, et al. (2017). "La sobreexpresión de la lipasa hepática humana en ratones induce esteatosis hepática y obesidad mediante la promoción de la lipogénesis hepática y la lipólisis del tejido adiposo blanco y la captación de ácidos grasos". PLOS ONE . 12 (12): e0189834. Bibcode :2017PLoSO..1289834C. doi : 10.1371/journal.pone.0189834 . PMC 5731695 . PMID 29244870.
^ PDB : 1HPL 1HPL ; Bourne Y, Martinez C, Kerfelec B, Lombardo D, Chapus C, Cambillau C (mayo de 1994). "Lipasa pancreática de caballo. Estructura cristalina refinada a una resolución de 2,3 A". Journal of Molecular Biology . 238 (5): 709–32. doi :10.1006/jmbi.1994.1331. PMID 8182745.
^ "Lipasa hepática de triacilglicerol - P11150 (LIPC_HUMAN)". Banco de datos de proteínas del RCSB. Archivado desde el original el 2018-06-12 . Consultado el 2018-02-07 .
^ ab Sanan DA, Fan J, Bensadoun A, Taylor JM (mayo de 1997). "La lipasa hepática es abundante tanto en las superficies de los hepatocitos como de las células endoteliales del hígado". Journal of Lipid Research . 38 (5): 1002–1013. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37224-2 . PMID 9186917.
Lectura adicional
Santamarina-Fojo S, Haudenschild C, Amar M (junio de 1998). "El papel de la lipasa hepática en el metabolismo de las lipoproteínas y la aterosclerosis". Current Opinion in Lipidology . 9 (3): 211–219. doi :10.1097/00041433-199806000-00005. PMID 9645503.
Jansen H, Verhoeven AJ, Sijbrands EJ (septiembre de 2002). "Lipasa hepática: ¿una proteína pro o antiaterogénica?". Revista de investigación de lípidos . 43 (9): 1352-1362. doi : 10.1194/jlr.R200008-JLR200 . hdl : 1765/9973 . PMID 12235167.
Zambon A, Deeb SS, Pauletto P, Crepaldi G, Brunzell JD (abril de 2003). "Lipasa hepática: un marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular y respuesta a la terapia". Current Opinion in Lipidology . 14 (2): 179–189. doi :10.1097/00041433-200304000-00010. hdl : 11577/2461336 . PMID 12642787. S2CID 23377060.
Hegele RA, Tu L, Connelly PW (1993). "Mutaciones y polimorfismos de la lipasa hepática humana". Human Mutation . 1 (4): 320–324. doi : 10.1002/humu.1380010410 . PMID 1301939. S2CID 45428213.
Hegele RA, Vezina C, Moorjani S, Lupien PJ, Gagne C, Brun LD, et al. (marzo de 1991). "Una mutación del gen de la lipasa hepática asociada con deficiencia lipolítica hereditaria". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 72 (3): 730–732. doi :10.1210/jcem-72-3-730. PMID 1671786.
Hegele RA, Little JA, Connelly PW (agosto de 1991). "Heterocigosidad compuesta para la lipasa hepática mutante en la deficiencia de lipasa hepática familiar". Biochemical and Biophysical Research Communications . 179 (1): 78–84. doi :10.1016/0006-291X(91)91336-B. PMID 1883393.
Ameis D, Stahnke G, Kobayashi J, McLean J, Lee G, Büscher M, et al. (abril de 1990). "Aislamiento y caracterización del gen de la lipasa hepática humana". The Journal of Biological Chemistry . 265 (12): 6552–6555. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39182-3 . PMID 2324091.
Datta S, Luo CC, Li WH, VanTuinen P, Ledbetter DH, Brown MA, et al. (enero de 1988). "Lipasa hepática humana. Secuencia de ADNc clonada, polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción, localización cromosómica y relaciones evolutivas con lipoproteína lipasa y lipasa pancreática". The Journal of Biological Chemistry . 263 (3): 1107–1110. doi : 10.1016/S0021-9258(19)57271-4 . PMID 2447084.
Cai SJ, Wong DM, Chen SH, Chan L (noviembre de 1989). "Estructura del gen de la lipasa hepática de triglicéridos humana". Bioquímica . 28 (23): 8966–8971. doi :10.1021/bi00449a002. PMID 2605236.
Stahnke G, Sprengel R, Augustin J, Will H (1988). "Lipasa hepática de triglicéridos humana: clonación de ADNc, secuencia de aminoácidos y expresión en una línea celular cultivada". Diferenciación; Investigación en Diversidad Biológica . 35 (1): 45–52. doi :10.1111/j.1432-0436.1987.tb00150.x. PMID 2828141.
Martin GA, Busch SJ, Meredith GD, Cardin AD, Blankenship DT, Mao SJ, et al. (agosto de 1988). "Aislamiento y secuenciación de ADNc de la lipasa hepática de triglicéridos plasmáticos postheparina humana". The Journal of Biological Chemistry . 263 (22): 10907–10914. doi : 10.1016/S0021-9258(18)38056-6 . PMID 2839510.
Sparkes RS, Zollman S, Klisak I, Kirchgessner TG, Komaromy MC, Mohandas T, et al. (octubre de 1987). "Genes humanos implicados en la lipólisis de las lipoproteínas plasmáticas: mapeo de los loci de la lipoproteína lipasa en 8p22 y de la lipasa hepática en 15q21". Genomics . 1 (2): 138–144. doi :10.1016/0888-7543(87)90005-X. PMID 3692485.
Kounnas MZ, Chappell DA, Wong H, Argraves WS, Strickland DK (abril de 1995). "La internalización celular y la degradación de la lipasa hepática está mediada por la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad y requiere proteoglicanos de la superficie celular". The Journal of Biological Chemistry . 270 (16): 9307–9312. doi : 10.1074/jbc.270.16.9543 . PMID 7721852.
Mori A, Takagi A, Ikeda Y, Ashida Y, Yamamoto A (agosto de 1996). "Un polimorfismo AvaII en el exón 5 del gen de la lipasa hepática de triglicéridos humana". Sondas moleculares y celulares . 10 (4): 309–311. doi :10.1006/mcpr.1996.0040. PMID 8865179.
Takagi A, Ikeda Y, Mori A, Ashida Y, Yamamoto A (agosto de 1996). "Identificación de un polimorfismo BstNI en el exón 9 del gen de la lipasa hepática de triglicéridos humana". Sondas moleculares y celulares . 10 (4): 313–314. doi :10.1006/mcpr.1996.0041. PMID 8865180.
Choi SY, Goldberg IJ, Curtiss LK, Cooper AD (agosto de 1998). "La interacción entre la ApoB y la lipasa hepática media la captación de lipoproteínas que contienen ApoB". The Journal of Biological Chemistry . 273 (32): 20456–20462. doi : 10.1074/jbc.273.32.20456 . PMID 9685400.
Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, et al. (julio de 1999). "Caracterización de polimorfismos de un solo nucleótido en regiones codificantes de genes humanos". Nature Genetics . 22 (3): 231–238. doi :10.1038/10290. PMID 10391209. S2CID 195213008.
Tiebel O, Gehrisch S, Pietzsch J, Gromeier S, Jaross W (2000). "Inserción/duplicación de 18 pb con mutación sin sentido interna en el exón 3 del gen de la lipasa hepática humana. Mutaciones breves n.° 181. En línea". Human Mutation . 12 (3): 216. PMID 10660332.
Yamakawa-Kobayashi K, Somekawa Y, Fujimura M, Tomura S, Arinami T, Hamaguchi H (mayo de 2002). "Relación del polimorfismo -514C/T en el gen de la lipasa hepática con los niveles séricos de colesterol HDL y LDL en mujeres posmenopáusicas bajo terapia de reemplazo hormonal". Aterosclerosis . 162 (1): 17–21. doi :10.1016/S0021-9150(01)00675-X. PMID 11947893.
