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Lincosamidas

Lincomicina
Clindamicina (nótese el átomo de cloro comparado con la lincomicina)

Las lincosamidas son una clase de antibióticos , que incluyen lincomicina , clindamicina y pirlimicina . [1]

Estructura

Las lincosamidas consisten en un anillo de pirrolidina unido a una fracción de piranosa (metiltio-lincosamida) a través de un enlace amida. [2] [3] La hidrólisis de las lincosamidas, específicamente la lincomicina, divide la molécula en sus bloques de construcción de las fracciones de azúcar y prolina. Ambos derivados pueden, a la inversa, recombinarse para formar el fármaco en sí o un derivado. [4]

Síntesis

La biosíntesis de las lincosamidas se produce a través de una vía bifásica, en la que la propilprolina y la metiltiolincosamida se sintetizan de forma independiente inmediatamente antes de la condensación de las dos moléculas precursoras. La condensación del grupo carboxilo de la propilprolina con el grupo amina de la metiltiolincosamida a través de un enlace amida forma N -desmetillincomicina. La N -desmetillincomicina se metila posteriormente a través de S -adenosil metionina para producir lincomicina A. [5] [6]

La lincomicina es producida naturalmente por especies de bacterias, a saber, Streptomyces lincolnensis , S. roseolus y S. caelestis . [7] La ​​clindamicina se deriva a través de la (7 S )- cloro - sustitución del (7 R )- grupo hidroxilo de la lincomicina. [8] La lincomicina se aísla principalmente de fermentaciones de Streptomyces lincolnensis, mientras que la clindamicina se prepara de forma semisintética. [9] Si bien se han preparado varios cientos de derivados sintéticos y semisintéticos de lincosamidas, solo la lincomicina A y la clindamicina se utilizan en la práctica clínica debido a problemas de toxicidad y baja actividad biológica en otros antibióticos de lincosamida. [9]

Síntesis química de la lincomicina A. La propilprolina y la metiltiolincosamida se unen mediante una reacción de condensación. Esta reacción forma N -desmetillincomicina A, que se metila mediante S -adenosilmetionina para formar lincomicina A.

Mecanismo de acción

Las lincosamidas impiden la replicación bacteriana mediante un mecanismo bacteriostático al interferir con la síntesis de proteínas .

En un mecanismo similar a los macrólidos y la estreptogramina B , las lincosamidas se unen cerca del centro de la peptidil transferasa en la porción 23S de la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos . Bajo la influencia de rayos X de alta resolución, las estructuras de la clindamicina y las subunidades ribosómicas de la bacteria han revelado previamente una unión exclusiva al segmento 23S de la cavidad de la peptidil transferasa. [10] La unión está mediada por la fracción de azúcar micarosa que tiene sustratos parcialmente superpuestos con la peptidil transferasa . Al extenderse al centro de la peptidil transferasa, las lincosamidas causan la disociación prematura de los peptidil-ARNt que contienen dos, tres o cuatro residuos de aminoácidos. En este caso, los péptidos crecerán hasta un cierto punto hasta que el impedimento estérico inhiba la actividad de la peptidil transferasa. [11] Las lincosamidas no interfieren con la síntesis de proteínas en células humanas (o en las de otros eucariotas) debido a las diferencias estructurales entre los ribosomas procariotas y eucariotas. Las lincosamidas se utilizan contra bacterias Gram-positivas ya que no pueden atravesar las porinas de las bacterias Gram-negativas .

La clindamicina, una lincosamida de uso común, se une a la subunidad 50s y provoca un impedimento estérico que inhibe la transferencia de aminoácidos a la cadena polipeptídica más larga. [12]

Resistencia

Metilación ribosómica

Poco después de la aparición del uso clínico de la lincosamida en 1953, se aislaron cepas de estafilococos resistentes en varios países, incluidos Francia , Japón y Estados Unidos . [13] Las cepas resistentes se caracterizaron por la expresión de metiltransferasas que dimetilan residuos dentro de la subunidad 23S del ARN ribosómico, impidiendo la unión de macrólidos , lincosamidas y estreptograminas B. La familia de genes responsable de la codificación de estas metiltransferasas se conoce como la familia " erm ", o familia de genes de metilasa del ribosoma de eritromicina. [14] Hasta la fecha se han informado casi 40 genes erm , que se transfieren principalmente a través de plásmidos y transposones. [15]

Mutación objetivo

Se han aislado varias cepas de bacterias muy resistentes al tratamiento con macrólidos y se ha descubierto que poseen mutaciones en el bolsillo de unión de la transferasa en la subunidad ribosómica 23S. Se ha descubierto que Streptococcus pneumoniae resistente a macrólidos aislado de pacientes hospitalizados en Europa del Este y América del Norte contenía mutaciones en el gen 23S o en otros genes de proteínas ribosómicas. [16]

Eflujo de antibióticos

Las bacterias gramnegativas albergan genes que codifican bombas moleculares que pueden contribuir a la resistencia de compuestos hidrófobos como macrólidos y lincosamidas. [14] De las muchas familias de bombas de resistencia a múltiples fármacos, las lincosamidas se desvían con mayor frecuencia a través de bombas que pertenecen a la superfamilia de resistencia-nodulación-división celular . [17] Los estafilococos expresan bombas de eflujo con especificidad para macrólidos de anillo de 14 y 15 miembros y estreptogramina B, pero no moléculas de lincosamida. [18]

Ejemplo de eflujo de fármaco a través de una bomba perteneciente a la superfamilia de resistencia-nodulación-división celular, el tipo de bomba principalmente responsable del eflujo de lincosamida.

Modificación de fármacos

Se han descrito aislados clínicos de S. aureus que contienen genes que codifican lincosamida nucleotransferasas. Los genes lnuA y lnuB confieren resistencia a la lincomicina, pero no a la clindamicina. Sin embargo, estos genes limitan la actividad bacteriostática de la clindamicina. [15] Este tipo de resistencia es poco frecuente en S. aureus , pero se ha descrito que es más frecuente en otras cepas bacterianas. [19]

Farmacocinética

Aproximadamente el 90% de las lincosamidas administradas por vía oral se absorben, con una ligera variación según el fármaco administrado. Las concentraciones plasmáticas por esta vía alcanzan su punto máximo en un plazo de 2 a 4 horas. La administración intramuscular de lincosamidas produce una fuerte absorción, alcanzándose los niveles plasmáticos máximos en 1 a 2 horas. Alrededor del 90% de la clindamicina se une a las proteínas plasmáticas y, por lo general, es más estable y se absorbe más rápidamente que la lincomicina. [20]

Las lincosamidas tienen una amplia distribución en varios tejidos, excepto el líquido cefalorraquídeo . Cuando se administró por vía intramuscular a ratas, se encontró que la lincomicina se acumulaba en concentraciones más altas en los riñones en comparación con otros tejidos, mientras que la clindamicina se encontró en concentraciones más altas en los pulmones. [21] La clindamicina se acumula en los macrófagos y otros glóbulos blancos, lo que puede dar lugar a concentraciones 50 veces superiores a los niveles plasmáticos. [22]

Uso clínico

Las lincosamidas se utilizan a menudo en la clínica como un antibiótico alternativo para pacientes alérgicos a la penicilina . De las lincosamidas, la clindamicina es la más utilizada en la clínica debido a su mayor biodisponibilidad, mayor absorción oral y eficacia dentro del espectro de organismos diana. [23] Las lincosamidas son generalmente la clase de antibióticos de primera elección en microbiología veterinaria, y se utilizan con mayor frecuencia para combatir infecciones de la piel. [7]

Los antibióticos lincosamidas tienen numerosos usos clínicos potenciales en humanos. Son eficaces en el tratamiento de infecciones dentales, infecciones abdominales, abscesos, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones anaeróbicas. Se ha demostrado que la clindamicina sola es eficaz en el tratamiento del acné [24] , el síndrome de choque tóxico [25] y la malaria [26] , y en la disminución del riesgo de partos prematuros en mujeres con vaginosis bacteriana [27] . Los antibióticos lincosamidas también pueden ser útiles en el tratamiento de S. aureus resistente a la meticilina [28] .

Toxicidad e interacciones

Imagen endoscópica de enterocolitis pseudomembranosa en el tracto intestinal. La administración de clindamicina puede provocar alteraciones de la flora gastrointestinal y la consiguiente patología observada.

Si bien no se han registrado casos de toxicidad orgánica grave a causa del tratamiento con lincosamida, se han asociado trastornos gastrointestinales con su administración. La enterocolitis pseudomembranosa resultante de la alteración de la flora gastrointestinal inducida por la clindamicina puede ser un efecto adverso letal observado en varias especies cuando se utiliza en la clínica veterinaria, en particular en caballos. En dosis extremadamente altas de clindamicina, se ha demostrado parálisis del músculo esquelético en varias especies. Las lincosamidas pueden interactuar con agentes anestésicos para producir efectos neuromusculares. [29]

Otras reacciones adversas incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y erupción cutánea. La administración tópica de clindamicina puede provocar dermatitis de contacto, sequedad, ardor, picazón, descamación y descamación de la piel. [30]

Formulaciones de marca de lincosamida

Historia

El primer compuesto lincosamida descubierto fue la lincomicina, aislada de Streptomyces lincolnensis en una muestra de suelo de Lincoln, Nebraska (de ahí el nombre bacteriano). [2]

Lectura adicional

Referencias

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