stringtranslate.com

Proteínas que se unen a la penicilina

Representación en cinta de la estructura atómica de la proteína de unión a penicilina 3 de Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2), [1] imagen creada con PyMol .
Las PBP normalmente catalizan la reticulación de la pared celular bacteriana, pero pueden ser inhibidas permanentemente por la penicilina y otros antibióticos β-lactámicos. (NAM = ácido N-acetilmurámico; NAG = N-acetilglucosamina) [2]

Las proteínas transportadoras de penicilina ( PBP ) son un grupo de proteínas que se caracterizan por su afinidad por la penicilina y su capacidad de unirse a ella . Son un componente normal de muchas bacterias ; el nombre simplemente refleja la forma en que se descubrió la proteína. Todos los antibióticos β-lactámicos (excepto la tabtoxinina-β-lactama , que inhibe la glutamina sintetasa ) se unen a las PBP, que son esenciales para la síntesis de la pared celular bacteriana . Las PBP son miembros de un subgrupo de enzimas transpeptidasas llamadas DD -transpeptidasas .

Diversidad

Existe una gran cantidad de PBP, generalmente varias en cada organismo, y se encuentran tanto en forma de proteínas unidas a la membrana como citoplasmáticas. Por ejemplo, Spratt (1977) informa que se detectan rutinariamente seis PBP diferentes en todas las cepas de E. coli con un peso molecular que varía de 40.000 a 91.000. [3] Las diferentes PBP se encuentran en diferentes cantidades por célula y tienen afinidades variadas para la penicilina. Las PBP generalmente se clasifican en categorías de alto peso molecular (HMW) y bajo peso molecular (LMW). [4] Las proteínas que han evolucionado a partir de las PBP se encuentran en muchos organismos superiores e incluyen la proteína LACTB de los mamíferos . [5]

Función

Las PBP están involucradas en las etapas finales de la síntesis de peptidoglicano , que es el componente principal de las paredes celulares bacterianas. La síntesis de la pared celular bacteriana es esencial para el crecimiento, la división celular (y por lo tanto, la reproducción) y el mantenimiento de la estructura celular en las bacterias. [2] La inhibición de las PBP conduce a defectos en la estructura de la pared celular e irregularidades en la forma celular, por ejemplo, filamentación , formas pseudomulticelulares, lesiones que conducen a la formación de esferoplastos y, finalmente, muerte celular y lisis . [6]

Se ha demostrado que las PBP catalizan una serie de reacciones implicadas en el proceso de síntesis de peptidoglicano reticulado a partir de intermediarios lipídicos y median la eliminación de D - alanina del precursor del peptidoglicano. Se ha demostrado que las enzimas purificadas catalizan las siguientes reacciones: D -alanina carboxipeptidasa, peptidoglicano transpeptidasa y peptidoglicano endopeptidasa. En todas las bacterias que se han estudiado, se ha demostrado que las enzimas catalizan más de una de las reacciones anteriores. [3] La enzima tiene un dominio N-terminal de transglicosilasa insensible a la penicilina (implicado en la formación de cadenas de glicano lineales) y un dominio C-terminal de transpeptidasa sensible a la penicilina (implicado en la reticulación de las subunidades peptídicas) y la serina en el sitio activo se conserva en todos los miembros de la familia PBP. [4]

Algunas PBP de bajo peso molecular se asocian con el citoesqueleto de MreB y siguen su rotación alrededor de la célula, insertando peptidoglicano de manera orientada durante el crecimiento celular. [7] Por el contrario, las PBP de alto peso molecular son independientes de MreB y mantienen la integridad de la pared celular al detectar y reparar defectos en el peptidoglicano. [8]

Antibióticos

Las PBP se unen a los antibióticos β-lactámicos porque su estructura química es similar a la de las piezas modulares que forman el peptidoglicano. [9] Cuando se unen a la penicilina, el enlace amida de la β-lactama se rompe para formar un enlace covalente con el residuo de serina catalítica en el sitio activo de las PBP. Esta es una reacción irreversible e inactiva la enzima.

Se han realizado muchas investigaciones sobre las PBP debido a su papel en los antibióticos y la resistencia. La síntesis de la pared celular bacteriana y el papel de las PBP en su síntesis es un objetivo muy bueno para los fármacos de toxicidad selectiva porque las vías metabólicas y las enzimas son exclusivas de las bacterias. [10] La resistencia a los antibióticos se ha producido a través de la sobreproducción de PBP y la formación de PBP que tienen baja afinidad por las penicilinas (entre otros mecanismos como la producción de lactamasa ). Estos experimentos cambian la estructura de las PBP añadiendo diferentes aminoácidos a la proteína, lo que permite un nuevo descubrimiento de cómo el fármaco interactúa con la proteína. La investigación sobre las PBP ha llevado al descubrimiento de nuevas β-lactamas semisintéticas, en las que la alteración de las cadenas laterales de la molécula de penicilina original ha aumentado la afinidad de las PBP por la penicilina y, por tanto, ha aumentado la eficacia en las bacterias con resistencia en desarrollo.

La presencia de la proteína transportadora de penicilina 2A (PBP2A) es responsable de la resistencia a los antibióticos observada en el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). [11]

El anillo β-lactámico es una estructura común a todos los antibióticos β-lactámicos. [12]

Otras imágenes

Véase también

Dominio PASTA

Referencias

  1. ^ Sainsbury S, Bird L, Rao V, Shepherd SM, Stuart DI, Hunter WN, Owens RJ, Ren J (enero de 2011). "Estructuras cristalinas de la proteína 3 de unión a penicilina de Pseudomonas aeruginosa: comparación de las formas nativas y unidas a antibióticos". Journal of Molecular Biology . 405 (1): 173–84. doi :10.1016/j.jmb.2010.10.024. PMC  3025346 . PMID  20974151.
  2. ^ ab Miyachiro MM, Contreras-Martel C, Dessen A (enero de 2020). "Proteínas de unión a penicilina (PBPS) y complejos de elongación de la pared celular bacteriana". Complejos proteicos macromoleculares II: estructura y función . Bioquímica subcelular. Vol. 93. págs. 273–289. doi :10.1007/978-3-030-28151-9_8. ISBN 978-3-030-28150-2. Número de identificación personal  31939154. Número de identificación personal  210814189.
  3. ^ ab Spratt BG (enero de 1977). "Propiedades de las proteínas de unión a penicilina de Escherichia coli K12". Revista Europea de Bioquímica . 72 (2): 341–52. doi : 10.1111/j.1432-1033.1977.tb11258.x . PMID  319999.
  4. ^ ab Basu J, Chattopadhyay R, Kundu M, Chakrabarti P (julio de 1992). "Purificación y caracterización parcial de una proteína de unión a penicilina de Mycobacterium smegmatis". Journal of Bacteriology . 174 (14): 4829–32. doi :10.1128/jb.174.14.4829-4832.1992. PMC 206282 . PMID  1624470. 
  5. ^ Peitsaro N, Polianskyte Z, Tuimala J, Pörn-Ares I, Liobikas J, Speer O, Lindholm D, Thompson J, Eriksson O (enero de 2008). "Evolución de una familia de enzimas metazoarias de sitio activo-serina a partir de proteínas de unión a penicilina: una nueva faceta del legado bacteriano". BMC Evolutionary Biology . 8 : 16. doi : 10.1186/1471-2148-8-26 . PMC 2266909 . PMID  18226203. 
  6. ^ ab Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (diciembre de 2016). "Cambios morfológicos y ultraestructurales en células bacterianas como indicador del mecanismo de acción antibacteriano". Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (23): 4471–4492. doi :10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMID:  27392605. S2CID:  2065821. Archivado desde el original el 2017-10-07 . Consultado el 2020-05-01 .
  7. ^ Dion, Michael F.; Kapoor, Mrinal; Sun, Yingjie; Wilson, Sean; Ryan, Joel; Vigouroux, Antoine; Teeffelen, Sven van; Oldenbourg, Rudolf; Garner, Ethan C. (13 de mayo de 2019). "El diámetro celular de Bacillus subtilis está determinado por las acciones opuestas de dos sistemas sintéticos de pared celular distintos". Nature Microbiology . 4 (8): 1294–1305. doi :10.1038/s41564-019-0439-0. ISSN  2058-5276. PMC 6656618 . PMID  31086310. 
  8. ^ Vigouroux, Antoine; Cordier, Bautista; Aristov, Andrey; Álvarez, Laura; Özbaykal, Gizem; Chaze, Thibault; Oldewurtel, Enno Rainer; Matondo, Mariette; Cava, Felipe; Bikard, David; van Teeffelen, Sven (6 de enero de 2020). "Las proteínas fijadoras de penicilina de clase A no contribuyen a la forma de las células, pero reparan los defectos de la pared celular". eVida . 9 . Jie Xiao (ed.): –51998. doi : 10.7554/eLife.51998 . ISSN  2050-084X. PMC 7002073 . PMID  31904338. 
  9. ^ Nguyen-Distèche M, Leyh-Bouille M, Ghuysen JM (octubre de 1982). "Aislamiento de la proteína de unión a penicilina de 26 000-Mr unida a la membrana de la cepa K15 de Streptomyces en forma de una transpeptidasa que escinde D-alanil-D-alanina sensible a la penicilina". Revista bioquímica . 207 (1): 109–15. doi :10.1042/bj2070109. PMC 1153830 . PMID  7181854. 
  10. ^ Chambers HF (marzo de 1999). "Resistencia mediada por proteína de unión a penicilina en neumococos y estafilococos". Journal of Infectious Diseases . 179 (Supl 2): ​​S353-9. doi : 10.1086/513854 . PMID  10081507.
  11. ^ Ubukata K, Nonoguchi R, Matsuhashi M, Konno M (mayo de 1989). "Expresión e inducibilidad en Staphylococcus aureus del gen mecA, que codifica una proteína de unión a penicilina específica de S. aureus resistente a meticilina". Revista de Bacteriología . 171 (5): 2882–5. doi :10.1128/jb.171.5.2882-2885.1989. PMC 209980 . PMID  2708325. 
  12. ^ Pandey N, Cascella M (marzo de 2020). "Antibióticos beta-lactámicos". StatPearls . PMID  31424895. Archivado desde el original el 15 de diciembre de 2020. Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  13. ^ Bardal SK, Waechter JE, Martin DS (enero de 2011). "Capítulo 18: Enfermedades infecciosas". Farmacología aplicada : 233–291. doi :10.1016/B978-1-4377-0310-8.00018-X. ISBN 9781437703108Archivado desde el original el 5 de julio de 2020. Consultado el 1 de mayo de 2020 .