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hijo de siete

En señalización celular , Son of Sevenless ( SOS ) se refiere a un conjunto de genes que codifican factores de intercambio de nucleótidos de guanina que actúan sobre la subfamilia Ras de pequeñas GTPasas .

Historia y nombre

El gen recibió ese nombre porque se descubrió que la proteína Sos que codificaba operaba corriente abajo del gen siete en Drosophila melanogaster en una vía de quinasa Ras/MAP . [1] Cuando Sevenless sufre una mutación o una disfunción durante el desarrollo del ojo compuesto sensible a la luz ultravioleta de la mosca , el séptimo fotorreceptor central (R7) de cada omatidio no se forma. [2] [3] De manera similar, los ortólogos de Sos en mamíferos, SOS1 y SOS2, funcionan aguas abajo de muchos factores de crecimiento y receptores de adhesión.

Función

Las Ras-GTPasas actúan como interruptores moleculares que se unen a efectores posteriores, como la proteína quinasa c-Raf , y los localizan en la membrana, lo que resulta en su activación. Las Ras-GTPasas se consideran inactivas cuando se unen al difosfato de guanosina (GDP) y activas cuando se unen al trifosfato de guanosina (GTP). Como su nombre lo indica, las Ras-GTPasas poseen actividad enzimática intrínseca que hidroliza el GTP a GDP y fosfato. Por tanto, tras la unión al GTP, la duración de la actividad Ras-GTPasa depende de la velocidad de hidrólisis. SOS (y otros factores de intercambio de nucleótidos de guanina) actúan uniendo Ras-GTPasas y obligándolas a liberar su nucleótido unido (generalmente GDP). Una vez liberada de SOS, la Ras-GTPasa se une rápidamente al nucleótido de guanina fresco del citosol. Dado que el GTP es aproximadamente diez veces más abundante que el GDP en el citosol , esto suele provocar la activación de Ras. La tasa normal de actividad de la GTPasa catalítica de Ras (hidrólisis de GTP) puede aumentar mediante proteínas de la familia RasGAP , que se unen a Ras y aumentan su tasa catalítica en un factor de mil, aumentando de hecho la tasa a la que se inactiva Ras.

Enfermedades genéticas asociadas a SOS1.

Recientemente se ha descubierto que los alelos mutantes dominantes de SOS1 causan el síndrome de Noonan [4] y la fibromatosis gingival hereditaria tipo 1. [5] También se ha demostrado que el síndrome de Noonan es causado por mutaciones en los genes KRAS y PTPN11 . [6] Una característica común de estos genes es que todos sus productos han sido fuertemente implicados como reguladores positivos de la vía de transducción de señales de Ras/ MAP quinasa . Por tanto, se cree que la desregulación de esta vía durante el desarrollo es responsable de muchas de las características clínicas de este síndrome. [7]

Las mutaciones del síndrome de Noonan en SOS1 se distribuyen en grupos ubicados en toda la región codificante de SOS1. Bioquímicamente, se ha demostrado que estas mutaciones afectan de manera similar la activación aberrante del dominio catalítico hacia Ras-GTPasas. Esto puede explicarse porque la proteína SOS1 adopta una conformación autoinhibida que depende de múltiples interacciones entre dominios que cooperan para bloquear el acceso del núcleo catalítico de SOS1 a sus objetivos Ras-GTPasa. [8] Las mutaciones que causan el síndrome de Noonan parecen perturbar las interacciones intramoleculares necesarias para la autoinhibición de SOS1. De esta manera, se cree que estas mutaciones crean alelos SOS1 que codifican variantes hiperactivadas y desreguladas de la proteína.

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis" .

Referencias

  1. ^ Rogge RD, Karlovitch CA, Banerjee U (enero de 1991). "Disección genética de una vía de desarrollo neurológico: hijo de funciones sin siete aguas abajo de las tirosina quinasas del receptor de EGF y sin siete". Celúla . 64 (1): 39–48. doi :10.1016/0092-8674(91)90207-F. PMID  1846090. S2CID  34466759.
  2. ^ Simon MA, Dodson GS, Rubin GM (abril de 1993). "Se requiere una proteína SH3-SH2-SH3 para la activación de p21Ras1 y se une a las proteínas Sevenless y Sos in vitro". Celúla . 73 (1): 169–77. doi :10.1016/0092-8674(93)90169-Q. PMID  8462097. S2CID  38668180.
  3. ^ Nimnual A, Bar-Sagi D (agosto de 2002). "Los dos sombreros de SOS". Ciencia. STKE . 2002 (145): PE36. doi :10.1126/stke.2002.145.pe36. PMID  12177507. S2CID  43828427.
  4. ^ Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, Li L, Yassin Y, Tamburino AM, Neel BG, Kucherlapati RS (enero de 2007). "Las mutaciones de ganancia de función de la línea germinal en SOS1 causan el síndrome de Noonan". Nat. Genet . 39 (1): 70–4. doi :10.1038/ng1926. PMID  17143285. S2CID  10222262.
  5. ^ Hart TC, Zhang Y, Gorry MC, Hart PS, Cooper M, Marazita ML, Marks JM, Cortelli JR, Pallos D (abril de 2002). "Una mutación en el gen SOS1 provoca fibromatosis gingival hereditaria tipo 1". Soy. J. hum. Genet . 70 (4): 943–54. doi :10.1086/339689. PMC 379122 . PMID  11868160. 
  6. ^ Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S, Kalidas K, Patton MA, Kucherlapati RS, Gelb BD (diciembre de 2001). "Las mutaciones en PTPN11, que codifica la proteína tirosina fosfatasa SHP-2, causan el síndrome de Noonan". Nat. Genet . 29 (4): 465–8. doi :10.1038/ng772. PMID  11704759. S2CID  14627986.
  7. ^ Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG (marzo de 2006). "Se detiene a lo largo de la vía RAS en enfermedades genéticas humanas". Nat. Med . 12 (3): 283–5. doi :10.1038/nm0306-283. PMID  16520774. S2CID  6989331.
  8. ^ Sondermann H, Soisson SM, Boykevisch S, Yang SS, Bar-Sagi D, Kuriyan J (octubre de 2004). "Análisis estructural de la autoinhibición en el activador de Ras Son of Sevenless". Celúla . 119 (3): 393–405. doi : 10.1016/j.cell.2004.10.005 . PMID  15507210. S2CID  14786628.

enlaces externos