Las moléculas de adhesión celular ( CAM ) son un subconjunto de proteínas de la superficie celular [1] que intervienen en la unión de las células con otras células o con la matriz extracelular (ECM), en un proceso denominado adhesión celular . [2] En esencia, las CAM ayudan a que las células se adhieran entre sí y a su entorno. Las CAM son componentes cruciales para mantener la estructura y la función de los tejidos. En animales completamente desarrollados, estas moléculas desempeñan un papel integral en la generación de fuerza y movimiento y, en consecuencia, garantizan que los órganos puedan ejecutar sus funciones con normalidad. [3] Además de servir como "pegamento molecular", las CAM desempeñan papeles importantes en los mecanismos celulares de crecimiento, inhibición por contacto y apoptosis. La expresión aberrante de CAM puede dar lugar a una amplia gama de patologías, que van desde la congelación hasta el cáncer. [4]
Las CAM son típicamente receptores transmembrana de un solo paso [5] y están compuestas por tres dominios conservados: un dominio intracelular que interactúa con el citoesqueleto , un dominio transmembrana y un dominio extracelular. Estas proteínas pueden interactuar de varias formas diferentes. [6] El primer método es a través de la unión homofílica , donde las CAM se unen con las mismas CAM. También son capaces de unión heterofílica , lo que significa que una CAM en una célula se unirá con diferentes CAM en otra célula.
Existen cuatro superfamilias o grupos principales de CAM: la superfamilia de moléculas de adhesión celular de inmunoglobulina ( IgCAM ), las cadherinas , las integrinas y la superfamilia de proteínas de dominios similares a lectinas de tipo C ( CTLD ). Los proteoglicanos también se consideran una clase de CAM.
Un sistema de clasificación implica la distinción entre CAM independientes del calcio y CAM dependientes del calcio. [7] Las CAM de la superfamilia Ig no dependen del Ca 2+ mientras que las integrinas, cadherinas y selectinas dependen del Ca 2+ . Además, las integrinas participan en interacciones célula-matriz, mientras que otras familias de CAM participan en interacciones célula-célula. [8]
La superfamilia de inmunoglobulinas CAM (IgSF CAM) se considera la superfamilia de inmunoglobulinas CAM más diversa. Esta familia se caracteriza por sus dominios extracelulares que contienen dominios similares a Ig. A los dominios de Ig les siguen repeticiones del dominio de fibronectina tipo III y los IgSF están anclados a la membrana mediante una fracción GPI. Esta familia está involucrada tanto en la unión homofílica como heterofílica y tiene la capacidad de unirse a integrinas o diferentes IgSF CAM. [ cita requerida ]
Las integrinas , una de las principales clases de receptores dentro de la matriz extracelular, [9] median las interacciones célula-matriz extracelular con colágeno , fibrinógeno , fibronectina y vitronectina . [10] Las integrinas proporcionan vínculos esenciales entre el entorno extracelular y las vías de señalización intracelular, que pueden desempeñar funciones en comportamientos celulares como la apoptosis , la diferenciación , la supervivencia y la transcripción . [11]
Las integrinas son heterodímeras , ya que constan de una subunidad alfa y beta. [12] Actualmente hay 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, que se combinan para formar 24 combinaciones diferentes de integrinas. [10] Dentro de cada una de las subunidades alfa y beta hay un dominio extracelular grande, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático corto. [13] El dominio extracelular es donde el ligando se une mediante el uso de cationes divalentes . Las integrinas contienen múltiples sitios de unión de cationes divalentes en el dominio extracelular [14] ). Los sitios de unión de cationes de integrinas pueden estar ocupados por iones Ca2+ o Mn2+. Los cationes son necesarios pero no suficientes para que las integrinas pasen de la conformación doblada inactiva a la conformación extendida activa. Se requiere tanto la presencia de cationes unidos a los múltiples sitios de unión de cationes, junto con la asociación física directa con ligandos de la matriz extracelular para que las integrinas alcancen la estructura extendida y la activación concomitante. [15] Por lo tanto, el aumento de los iones Ca2+ extracelulares puede servir para preparar el heterodímero de integrina. Se ha demostrado que la liberación de Ca2+ intracelular es importante para la activación de la integrina de adentro hacia afuera. [16] Sin embargo, la unión de Ca2+ extracelular puede ejercer diferentes efectos según el tipo de integrina y la concentración de cationes. [17] Las integrinas regulan su actividad dentro del cuerpo cambiando su conformación. La mayoría existe en reposo en un estado de baja afinidad , que puede alterarse a alta afinidad mediante un agonista externo que provoca un cambio conformacional dentro de la integrina, aumentando su afinidad. [11]
Un ejemplo de esto es la agregación de plaquetas ; [11] Los agonistas como la trombina o el colágeno activan la integrina en su estado de alta afinidad, lo que provoca una mayor unión del fibrinógeno , causando la agregación plaquetaria.
Las cadherinas son Ca homofílicas2+
-glicoproteínas dependientes . [18] Las cadherinas clásicas ( E- , N- y P- ) se concentran en las uniones celulares intermedias , que se unen a la red de filamentos de actina a través de proteínas de enlace específicas llamadas cateninas . [18]
Las cadherinas son notables en el desarrollo embrionario. Por ejemplo, las cadherinas son cruciales en la gastrulación para la formación del mesodermo , endodermo y ectodermo . Las cadherinas también contribuyen significativamente al desarrollo del sistema nervioso. La distinta localización temporal y espacial de las cadherinas implica a estas moléculas como actores principales en el proceso de estabilización sináptica . Cada cadherina exhibe un patrón único de distribución tisular que es controlado cuidadosamente por el calcio. La diversa familia de cadherinas incluye epiteliales (cadherinas E), placentarias (cadherinas P), neurales (cadherinas N), retinianas ( cadherinas R ), cerebrales (cadherinas B y cadherinas T) y musculares (cadherinas M). [18] Muchos tipos de células expresan combinaciones de tipos de cadherinas.
El dominio extracelular tiene repeticiones importantes llamadas dominios de cadherina extracelular (ECD). Secuencias involucradas en Ca2+
La unión entre los ECD es necesaria para la adhesión celular . El dominio citoplasmático tiene regiones específicas donde se unen las proteínas cateninas. [19]
Las selectinas son una familia de CAM heterófilas que dependen de carbohidratos fucosilados , por ejemplo, mucinas para unirse. Los tres miembros de la familia son E-selectina ( endotelial ), L-selectina ( leucocito ) y P-selectina ( plaqueta ). El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando-1 de la glucoproteína de P-selectina ( PSGL-1 ), que es una glucoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos. Las selectinas han sido implicadas en varias funciones, pero son especialmente importantes en el sistema inmunológico al ayudar a la localización y el tráfico de los glóbulos blancos. [20]
La variedad de CAMs conduce a una funcionalidad diversa de estas proteínas en el entorno biológico. Una de las CAMs que son particularmente importantes en la localización de los linfocitos es la adressina . [21] La localización de los linfocitos es un proceso clave que ocurre en un sistema inmunológico fuerte. Controla el proceso de adhesión de los linfocitos circulantes a regiones y órganos particulares del cuerpo. [22] El proceso está altamente regulado por moléculas de adhesión celular, particularmente, la adressina también conocida como MADCAM1. Este antígeno es conocido por su papel en la adhesión específica de tejido de los linfocitos a las vénulas del endotelio alto. [23] A través de estas interacciones, desempeñan un papel crucial en la orquestación de los linfocitos circulantes.
La función de las CAM en la metástasis del cáncer, la inflamación y la trombosis las convierte en un objetivo terapéutico viable que se está considerando actualmente. Por ejemplo, bloquean la capacidad de las células cancerosas metastásicas de extravasarse y dirigirse a sitios secundarios. Esto se ha demostrado con éxito en el melanoma metastásico que se dirige a los pulmones. En ratones, cuando se utilizaron como tratamiento anticuerpos dirigidos contra las CAM en el endotelio pulmonar, se produjo una reducción significativa en el número de sitios metastásicos. [24]
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