Las células osteocondroprogenitoras son células progenitoras que surgen de las células madre mesenquimales (MSC) en la médula ósea . Tienen la capacidad de diferenciarse en osteoblastos o condrocitos dependiendo de las moléculas de señalización a las que están expuestos, dando lugar a hueso o cartílago respectivamente. Las células osteocondroprogenitoras son importantes para la formación y el mantenimiento de los huesos.
Alexander Friedenstein y sus colegas identificaron por primera vez células osteoprogenitoras en múltiples tejidos de mamíferos, antes de que se estableciera cualquier criterio genético o morfológico para la médula ósea o los tejidos conectivos. Las células osteoprogenitoras pueden identificarse por sus asociaciones con estructuras óseas o cartilaginosas existentes, o por su ubicación en el embrión, como ahora se conocen los sitios para la osteogénesis y la condrogénesis. [1]
El osteocondroprogenitor se puede encontrar entre las MSC y los osteoblastos y condrocitos terminalmente diferenciados. A través de diferentes moléculas y combinaciones de señalización, el osteocondroprogenitor se diferenciará en osteoblastos o condrocitos.
Los condrocitos sólo están presentes en el cartílago, donde producirán matriz cartilaginosa para mantener la estructura. Sox9 , L-Sox5 y Sox6 son necesarios para que el osteocondroprogenitor experimente una diferenciación condrocítica. El factor de transcripción Sox9 se puede encontrar en múltiples sitios del cuerpo (páncreas, sistema nervioso central, intestinos) y también se encuentra en todas las células progenitoras de condrocitos, lo que sugiere que son importantes en la condrogénesis . [3] [4]
Los osteoblastos son células que se agrupan para formar unidades, llamadas osteonas, para producir hueso. Runx2 (que también puede conocerse como Cbfa1) y Osx (un dedo de zinc que contiene factor de transcripción) son necesarios para que las células osteocondroprogenitoras se diferencien en el linaje de células osteoblásticas. Estos factores también desempeñan un papel en la maduración de los condrocitos hipertróficos . [3] [5]
La β-catenina de la vía de señalización Wnt canónica desempeña un papel en la determinación del destino celular, ya que es fundamental para la osteoblastogénesis y la diferenciación de los condrocitos en osteoblastos. La eliminación de toda la vía da como resultado la muerte embrionaria temprana , por lo que la mayoría de las investigaciones de esta naturaleza utilizaron eliminaciones condicionales de la vía. [2]
Durante el desarrollo de la mandíbula, la mayor parte se forma mediante osificación intramembranosa, mientras que la osificación endocondral se producirá en la región proximal. El TGF-β es importante para la proliferación y diferenciación celular durante la esqueletogénesis. Durante este proceso, TGF-β puede estimular la diferenciación en condrocitos u osteoblastos a través de las vías de señalización de FGF , Msx1 y Ctgf . La eliminación general del gen TGF-β provocó la muerte. La inactivación condicional de TGF-βr2 de las células osteocondroprogenitoras en la cresta neural craneal dio como resultado una diferenciación osteoprogenitora más rápida y una condrogénesis desorganizada. [6]
TGF-β determina y regula los linajes celulares durante la osificación endocondral a través de las vías de señalización Sox9 y Runx2. El TGF-β actuará como estimulador de la condrogénesis e inhibidor de la diferenciación osteoblástica, al bloquear el factor Runx2 mediante la activación de Smad3 . Sox9 estimula la diferenciación en condrocitos. Se descubrió que las células osteocondroprogenitoras bloqueadas con Sox9 expresaban genes marcadores de osteoblastos, reprogramando las células en el linaje osteoblástico. [6] [7]
La pérdida de señalización de TGF-β conducirá a una reducción de la actividad de Sox9, pero no la impedirá por completo, lo que sugiere que debe haber otros factores y vías de señalización que regulen la actividad de Sox9. Una vez que se pierde la actividad de Sox9, domina la diferenciación en el linaje osteoblástico. [8]
Se cree que mediante una combinación de estímulos bioquímicos y biofísicos, las células madre no comprometidas del embrión se diferenciarán en ciertos linajes celulares. Sin embargo, el mecanismo exacto y las vías de señalización aún no están claros. Los estudios han demostrado que las células madre embrionarias son más mecanosensibles que sus homólogas diferenciadas. Durante el desarrollo embrionario, las células mesenquimales formarán estructuras celulares conocidas como "condensaciones". Estas unidades celulares luego se convertirán en tejidos esqueléticos y de otro tipo, como cartílago, tendón, ligamento y tejido muscular. [ cita necesaria ]
Las condensaciones de células osteoprogenitoras pueden agregarse, disiparse o condensarse dependiendo de las señales presentes, aunque éstas siguen siendo en gran medida desconocidas. Dependiendo de los diferentes efectos, las condensaciones celulares pueden diferenciarse en condensaciones osteogénicas o condrocíticas. [ cita necesaria ]
La posición de las condensaciones de células osteoprogenitoras determina el linaje celular antes que las moléculas de señalización. Esto se debe a sus posiciones con respecto a las superficies epiteliales. Las condensaciones osteoblásticas y condrogénicas difieren en sus parámetros biofísicos dentro del embrión. Su distancia con respecto a la superficie epitelial más cercana determinará el linaje celular. Por ejemplo, las condensaciones osteoblásticas están más cerca de las superficies epiteliales, por lo que estarán expuestas a más estímulos biofísicos y bioquímicos debido a la proximidad y al aumento de las interacciones entre células y epitelios. [2] [9] [10]
El potencial de regeneración de las células progenitoras esqueléticas disminuye con la edad. [11] Esta reducción del potencial de regeneración se asocia con un mayor riesgo de fracturas óseas con la edad. Las células progenitoras madre esqueléticas son fundamentales para la reducción del potencial de regeneración, ya que son responsables del crecimiento, la regeneración y la reparación del tejido óseo. [11] A medida que avanza la edad, la funcionalidad de las células madre adultas disminuye a medida que se acumulan daños y mutaciones en el ADN . [12]
La eliminación del gen Trsp en las células osteocondroprogenitoras provoca un crecimiento óseo anormal, retraso en la osificación, condronecrosis y enanismo. La deleción general del gen Trsp es letal para el embrión. Los resultados de esta investigación se utilizaron como modelo para la enfermedad de Kashin-Beck . Kashin-Beck es el resultado de una combinación ambiental inducida por factores como: moho tóxico, granos contaminados por micotoxinas y, principalmente, por deficiencia de selenio , que es necesario para la función de la selenoproteína . La enfermedad tiene síntomas similares a los que resultan de la desactivación del gen Trsp. [13]
La pérdida del regulador, Pten , de la vía de la fosfatidilinositol3' quinasa da como resultado un crecimiento excesivo del esqueleto y una disfunción de la placa de crecimiento , debido a la sobreproducción de la matriz y la diferenciación hipertrófica acelerada. [14]