Las células I , también llamadas células de inclusión , son fibroblastos anormales que tienen una gran cantidad de inclusiones oscuras en el citoplasma de la célula (principalmente en el área central). Los cuerpos de inclusión son agregados nucleares o citoplasmáticos de sustancias teñibles, generalmente proteínas. [1] Estos agregados metabólicamente inactivos no están encerrados por una membrana y están compuestos de grasas, proteínas, carbohidratos, pigmentos y productos excretores. Cuando las células tienen una abundancia de estas inclusiones, se denominan células I y se asocian con enfermedades neurodegenerativas. Se observan en la mucolipidosis II y la mucolipidosis III , también llamada enfermedad de células de inclusión o de células I, donde se ve afectado el transporte y almacenamiento de enzimas lisosomales.
Los cuerpos de inclusión fueron descritos por primera vez a finales del siglo XIX y a finales del siglo XX. Una de las primeras figuras asociadas con el descubrimiento de los cuerpos de inclusión es Fritz Heinrich Jakob Lewy. Descubrió inclusiones peculiares en las neuronas de ciertos núcleos cerebrales en pacientes con parálisis agitante, que más tarde Gonzalo Rodríguez Lafora denominaría “ cuerpo de Lewy ”. [2] Este descubrimiento es una de las primeras observaciones más famosas de los cuerpos de inclusión.
En la enfermedad de células I, las inclusiones se forman debido a un defecto en la clasificación de las enzimas hacia los lisosomas, donde se descomponen los materiales de desecho. Este defecto es causado por una mutación en el gen GNPTAB en la enzima N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa . [3] Esto conduce a una falla en el etiquetado de las enzimas lisosomales con manosa-6-fosfato . Sin esta etiqueta, las enzimas no pueden ser entregadas correctamente a los lisosomas, y los materiales de desecho se almacenan como inclusiones en lugar de degradarse. Estas inclusiones alteran las funciones celulares y causan síntomas como retrasos en el desarrollo, crecimiento anormal, rasgos faciales toscos y órganos agrandados. Esta mutación se hereda de manera autosómica recesiva , por lo que ambos padres deben ser portadores de una copia del gen mutado para que los familiares desarrollen esta afección. [4]
La enfermedad de células I se asocia con diversas características clínicas que afectan la apariencia física, la función de los órganos y el desarrollo del crecimiento. La gravedad de estos síntomas varía entre individuos, aunque el pronóstico es malo debido a la naturaleza sistémica de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad de células I también pueden experimentar un deterioro del desarrollo cognitivo y motor. Las personas también pueden tener rasgos faciales toscos, como una frente prominente, un puente nasal plano o piel engrosada. [3]
También son comunes las anomalías esqueléticas, como la disostosis múltiple o la baja estatura . El funcionamiento de los órganos puede verse afectado por la hepatoesplenomegalia , el agrandamiento del hígado y el bazo, o por problemas cardíacos como anomalías valvulares. La enfermedad puede manifestarse neurológicamente en deterioro cognitivo o convulsiones, o en problemas articulares y en las extremidades, como la artropatía , un dolor y rigidez progresivos en las articulaciones.
Otros síntomas posibles de la enfermedad incluyen problemas gastrointestinales, problemas de visión o audición, problemas inmunológicos (mayor riesgo de infección) y una menor expectativa de vida. La mucolipidosis II es más grave que la mucolipidosis III y generalmente causa la muerte del paciente en los primeros 10 años de vida. [5]
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Para diagnosticar la enfermedad de células I, los especialistas realizan una combinación de evaluaciones clínicas, pruebas bioquímicas y análisis genéticos. En primer lugar, los médicos consideran la historia clínica del paciente para detectar síntomas como retrasos en el crecimiento, rasgos faciales toscos, agrandamiento de órganos o anomalías esqueléticas. Estos exámenes iniciales suelen revelar características como hepatoesplenomegalia, rigidez articular o disostosis múltiple. [6]
El siguiente método para diagnosticar la enfermedad es considerar pruebas bioquímicas como la medición de la actividad de las enzimas lisosomales en sangre u orina. En individuos con la enfermedad, enzimas específicas (como la β-glucuronidasa y la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa ) aparecen en concentraciones más altas con una actividad reducida (debido a la mala localización). Los análisis de orina también pueden revelar niveles elevados de glicosaminoglicanos (GAG), carbohidratos complejos que se acumulan en los trastornos de almacenamiento lisosomal. Además, se pueden utilizar ensayos de enzimas específicas para evaluar la actividad enzimática lisosomal. [6]
Si las pruebas bioquímicas revelan actividad enzimática lisosomal que sugiere la enfermedad de células I, los especialistas realizan pruebas genéticas para identificar cualquier mutación del gen GNPTAB. Para identificar mutaciones específicas, los médicos pueden utilizar la secuenciación de Sanger o métodos de secuenciación de próxima generación. Los miembros de la familia también pueden someterse a pruebas genéticas para determinar el estado de portador. También se pueden utilizar radiografías y ecografías para evaluar anomalías esqueléticas o de órganos, y se pueden utilizar resonancias magnéticas o tomografías computarizadas para examinar la estructura cerebral en personas que experimentan síntomas neurológicos. Ocasionalmente, una biopsia de los tejidos afectados puede revelar cuerpos de inclusión en las células.
Un diagnóstico adecuado tiene como objetivo diferenciar la enfermedad de células I de otros trastornos de depósito lisosomal, lo que resulta difícil debido a sus características clínicas similares. La identificación de deficiencias enzimáticas específicas y las pruebas genéticas ayudan a establecer el diagnóstico correcto. Estos diagnósticos son esenciales para controlar los síntomas de la enfermedad, aunque no se conoce una cura.
Como no existe cura para la enfermedad de células I, el tratamiento se centra en la atención de apoyo y las estrategias de tratamiento para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Es necesario un enfoque multidisciplinario para el tratamiento de la enfermedad debido a su naturaleza multisistémica. Por lo general, participa un equipo de profesionales de la salud, incluidos genetistas, neurólogos, especialistas en ortopedia y fisioterapeutas. [7]
La fisioterapia y la terapia ocupacional se utilizan para tratar los problemas de movilidad. Estas terapias ayudan a controlar la rigidez de las articulaciones, promueven el funcionamiento motor y aumentan la fuerza muscular. A veces, pueden ser necesarias intervenciones quirúrgicas para reparar deformidades esqueléticas o aliviar el dolor articular. El apoyo nutricional también se utiliza para combatir las dificultades de alimentación o los retrasos en el crecimiento en las personas afectadas. Este apoyo nutricional permite planes dietéticos específicos o el uso de sondas de alimentación. [8]
El tratamiento regular de complicaciones como problemas cardíacos o respiratorios es crucial. Junto con las terapias físicas, se utiliza el asesoramiento para las personas afectadas y sus familias para brindar apoyo emocional. Se están investigando terapias más específicas, como la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica, con la esperanza de descubrir tratamientos más efectivos. Un estudio que examinó los resultados del trasplante de células madre hematopoyéticas en pacientes con mucolipidosis II descubrió que después del trasplante de células madre hematopoyéticas , la aspereza de la piel del paciente mejoró significativamente, la tensión muscular de las extremidades se redujo significativamente y las habilidades motoras gruesas y finas mejoraron. [3]
La investigación sobre la enfermedad de células I se centra en comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad con la esperanza de desarrollar tratamientos adicionales. La terapia de reemplazo enzimático (ERT) tiene como objetivo complementar las enzimas lisosomales deficientes que no se transportan correctamente a los lisosomas en las personas con la enfermedad. La ERT podría reducir la acumulación de materiales no degradados dentro de las células, lo que ayudaría a aliviar los síntomas asociados. [6]
Junto con la terapia de reemplazo de citocinas (ERT), los investigadores están explorando la terapia génica, cuyo objetivo es corregir las mutaciones del gen GNPTAB. Se están mejorando las tecnologías de edición genética como CRISPR/Cas9 , lo que ofrece la esperanza de restablecer potencialmente el funcionamiento normal de las enzimas. [9] Los fármacos de moléculas pequeñas también pueden mejorar la actividad de la función enzimática y mejorar el tráfico de enzimas lisosomales, y se están investigando como posibles tratamientos para la enfermedad.
Los investigadores también están estudiando los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad de células I para comprender cómo la acumulación de sustrato conduce a la disfunción celular. Este conocimiento podría ayudar en el desarrollo de terapias y tratamientos que aborden vías específicas afectadas. Las instituciones de investigación, los grupos de defensa de los pacientes y las compañías biofarmacéuticas deben cooperar para comprender y tratar mejor la enfermedad. La investigación en curso muestra resultados prometedores para mejorar las opciones de tratamiento para la enfermedad de células I y los resultados de los pacientes.