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Balsa lipídica

Organización de la balsa lipídica, la región (1) es una bicapa lipídica estándar, mientras que la región (2) es una balsa lipídica.

Las membranas plasmáticas de las células contienen combinaciones de glicoesfingolípidos , colesterol y receptores proteicos organizados en microdominios lipídicos de glicolipoproteína denominados balsas lipídicas . [1] [2] [3] Su existencia en las membranas celulares sigue siendo controvertida. De hecho, Kervin y Overduin implican que las balsas lipídicas son islas proteicas malinterpretadas, que proponen que se forman a través de un código proteolipídico. [4] No obstante, se ha propuesto que son microdominios de membrana especializados que compartimentan los procesos celulares al servir como centros organizadores para el ensamblaje de moléculas de señalización , lo que permite una interacción más cercana de los receptores proteicos y sus efectores para promover interacciones cinéticamente favorables necesarias para la transducción de señales. [5] Las balsas lipídicas influyen en la fluidez de la membrana y el tráfico de proteínas de membrana , regulando así la neurotransmisión y el tráfico de receptores. [3] [6] Las balsas lipídicas están más ordenadas y compactas que la bicapa circundante , pero flotan libremente dentro de la bicapa de membrana. [7] Aunque son más comunes en la membrana celular , también se han reportado balsas lipídicas en otras partes de la célula, como el aparato de Golgi y los lisosomas .

Propiedades

Modelos de relleno de espacio de esfingomielina (a) y colesterol (b)

Una diferencia clave entre las balsas lipídicas y las membranas plasmáticas de las que se derivan es la composición lipídica. La investigación ha demostrado que las balsas lipídicas contienen de 3 a 5 veces la cantidad de colesterol que se encuentra en la bicapa circundante. [8] Además, las balsas lipídicas están enriquecidas en esfingolípidos como la esfingomielina , que normalmente está elevada en un 50% en comparación con la membrana plasmática. Para compensar los niveles elevados de esfingolípidos, los niveles de fosfatidilcolina disminuyen, lo que da como resultado niveles similares de lípidos que contienen colina entre las balsas y la membrana plasmática circundante. El colesterol interactúa preferentemente, aunque no exclusivamente, con los esfingolípidos debido a su estructura y la saturación de las cadenas de hidrocarburos. Aunque no todos los fosfolípidos dentro de la balsa están completamente saturados, las cadenas hidrófobas de los lípidos contenidos en las balsas están más saturadas y compactas que la bicapa circundante. [6] El colesterol es el "pegamento" dinámico que mantiene unida la balsa. [3] Debido a la naturaleza rígida del grupo esterol, el colesterol se reparte preferentemente en las balsas lipídicas, donde las cadenas acilo de los lípidos tienden a ser más rígidas y a estar en un estado menos fluido. [6] Una propiedad importante de los lípidos de membrana es su carácter anfipático. Los lípidos anfipáticos tienen un grupo de cabeza polar e hidrófilo y una región no polar e hidrófoba. [9] La figura de la derecha muestra la forma de cono invertido de la esfingomielina y la forma de cono del colesterol en función del área de espacio ocupada por las regiones hidrófoba e hidrófila. El colesterol puede acumularse entre los lípidos en las balsas, actuando como un espaciador molecular y llenando cualquier vacío entre los esfingolípidos asociados. [9]

Rietveld y Simons relacionaron las balsas lipídicas en las membranas modelo con la inmiscibilidad de las fases líquidas ordenadas ( fase Lo ) y desordenadas (fase Ld o Lα). [10] La causa de esta inmiscibilidad es incierta, pero se cree que la inmiscibilidad minimiza la energía libre entre las dos fases. Los estudios han demostrado que existe una diferencia en el espesor de las balsas lipídicas y la membrana circundante que da como resultado un desajuste hidrofóbico en el límite entre las dos fases. Se ha demostrado que este desajuste de altura de fase aumenta la tensión de línea, lo que puede conducir a la formación de plataformas de balsa más grandes y más circulares para minimizar el costo energético de mantener las balsas como una fase separada. Otros eventos espontáneos, como la curvatura de la membrana y la fusión de balsas pequeñas en balsas más grandes, también pueden minimizar la tensión de línea. [6]

Según una de las primeras definiciones de las balsas lipídicas, estas se diferencian del resto de la membrana plasmática. De hecho, los investigadores [11] [ ¿quién? ] han planteado la hipótesis de que las balsas lipídicas pueden extraerse de una membrana plasmática. La extracción aprovecharía la resistencia de las balsas lipídicas a los detergentes no iónicos , como Triton X-100 o Brij-98 a bajas temperaturas (p. ej., 4 °C). Cuando se añade un detergente de este tipo a las células, la membrana fluida se disolverá mientras que las balsas lipídicas pueden permanecer intactas y podrían extraerse. [ cita requerida ]

Debido a su composición y resistencia a los detergentes, las balsas lipídicas también se denominan complejos de membrana enriquecidos con glucolípidos insolubles en detergentes (GEM) [12] o DIG [13] o membranas resistentes a los detergentes (DRM). Sin embargo, la validez de la metodología de resistencia a los detergentes de las membranas ha sido puesta en duda recientemente debido a ambigüedades en los lípidos y proteínas recuperados y a la observación de que también pueden provocar la formación de áreas sólidas donde antes no las había. [14]

Función

Mediación de la presentación del sustrato. Las balsas lipídicas localizan las proteínas palmitoiladas lejos de la región desordenada de la membrana plasmática. [15] La interrupción de la localización mediada por palmitato permite la exposición de una proteína a su pareja de unión o sustrato en la región desordenada, un mecanismo de activación denominado presentación del sustrato . Por ejemplo, una proteína a menudo está palmitoilada y se une al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2). El PIP2 es poliinsaturado y no reside en las balsas lipídicas. Cuando los niveles de PIP2 aumentan en la membrana plasmática, la proteína se desplaza a los grupos de PIP2 donde puede ser activada directamente por PIP2 (u otra molécula que se asocie con PIP2). [16] [17]

Es probable que existan otras funciones.

Historia

Hasta 1982, era ampliamente aceptado que los fosfolípidos y las proteínas de membrana se distribuían aleatoriamente en las membranas celulares, según el modelo de mosaico fluido de Singer-Nicolson , publicado en 1972. [6] [18] Sin embargo, los microdominios de membrana fueron postulados en la década de 1970 utilizando enfoques biofísicos por Stier & Sackmann [19] y Klausner & Karnovsky. [20] Estos microdominios fueron atribuidos a las propiedades físicas y la organización de las mezclas de lípidos por Stier & Sackmann e Israelachvili et al. [21]

En 1974, los efectos de la temperatura en el comportamiento de las membranas llevaron a la propuesta de la existencia de "cúmulos de lípidos" en las membranas y, en 1975, los datos sugirieron que estos cúmulos podrían ser regiones "cuasicristalinas" dentro de la molécula lipídica cristalina líquida más libremente dispersa. En 1978, los estudios de difracción de rayos X llevaron a un mayor desarrollo de la idea del "cúmulo", definiendo los microdominios como "lípidos en un estado más ordenado".

Karnovsky y sus colaboradores formalizaron el concepto de dominios lipídicos en membranas en 1982. Los estudios de Karnovsky mostraron heterogeneidad en la descomposición a lo largo de la vida del 1,6-difenil-1,3,5-hexatrieno, lo que indicó que había múltiples fases en el entorno lipídico de la membrana. [6] Un tipo de microdominio está constituido por colesterol y esfingolípidos . Se forman debido a la segregación de estos lípidos en una fase separada, demostrada por Biltonen y Thompson y sus colaboradores. [22] Se demostró que estos microdominios ('balsas') también existen en las membranas celulares. [23] Más tarde, Kai Simons en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Alemania y Gerrit van Meer de la Universidad de Utrecht, Países Bajos, reorientaron el interés hacia estos microdominios de membrana, enriquecidos con lípidos y colesterol, glicolípidos y esfingolípidos , presentes en las membranas celulares. [24] Posteriormente, denominaron a estos microdominios “balsas lipídicas”. El concepto original de balsas se utilizó como explicación del transporte de colesterol desde la red trans del Golgi hasta la membrana plasmática. La idea fue desarrollada más formalmente en 1997 por Simons e Ikonen. [25]

En el Simposio Keystone de Balsas Lipídicas y Función Celular de 2006, las balsas lipídicas se definieron como "dominios pequeños (10-200 nm), heterogéneos, altamente dinámicos, enriquecidos con esteroles y esfingolípidos que compartimentan los procesos celulares. Las balsas pequeñas a veces se pueden estabilizar para formar plataformas más grandes a través de interacciones proteína-proteína". En los últimos años, los estudios de balsas lipídicas han intentado abordar muchas de las cuestiones clave que causan controversia en este campo, incluido el tamaño y la vida útil de las balsas.

Otras preguntas que aún quedan por responder incluyen:

Tipos comunes

Se han propuesto dos tipos de balsas lipídicas: balsas lipídicas planares (también denominadas balsas no caveolares o balsas glicolipídicas) y caveolas. Las balsas planares se definen por ser continuas con el plano de la membrana plasmática (no invaginadas) y por su falta de características morfológicas distintivas. Las caveolas , por otro lado, son invaginaciones en forma de matraz de la membrana plasmática que contienen proteínas caveolinas y son las estructuras más fácilmente observables en las balsas lipídicas. Las caveolinas se expresan ampliamente en el cerebro, microvasos del sistema nervioso, células endoteliales, astrocitos, oligodendrocitos, células de Schwann, ganglios de la raíz dorsal y neuronas del hipocampo. Las balsas planares contienen proteínas flotilina y se encuentran en neuronas donde no hay caveolas. Ambos tipos tienen una composición lipídica similar (enriquecida en colesterol y esfingolípidos). La flotilina y las caveolinas pueden reclutar moléculas de señalización en las balsas lipídicas, desempeñando así un papel importante en la transducción de señales de neurotransmisores. Se ha propuesto que estos microdominios organizan espacialmente las moléculas de señalización para promover interacciones cinéticamente favorables que son necesarias para la transducción de señales. Por el contrario, estos microdominios también pueden separar las moléculas de señalización, inhibiendo las interacciones y amortiguando las respuestas de señalización. [26]

Papel en la transducción de señales

La especificidad y fidelidad de la transducción de señales son esenciales para que las células respondan de manera eficiente a los cambios en su entorno. Esto se logra en parte mediante la localización diferencial de las proteínas que participan en las vías de señalización. En la membrana plasmática, un enfoque de compartimentación utiliza balsas lipídicas. [27]

Una forma razonable de considerar las balsas lipídicas es que las balsas pequeñas pueden formar plataformas de concentración después de la activación de la unión del ligando para receptores individuales. [28] Los investigadores han descubierto que las balsas lipídicas están involucradas en muchos procesos de transducción de señales, como la señalización de la inmunoglobulina E, la señalización del receptor de antígeno de células T, la señalización del receptor de antígeno de células B, la señalización del receptor de EGF, la señalización del receptor de insulina, etc. Para ilustrar estos principios, a continuación se describen ejemplos detallados de vías de señalización que involucran balsas lipídicas.

Señalización del factor de crecimiento epidérmico

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une al receptor de EGF , también conocido como HER-1 o ErbB1, para iniciar la señalización transmembrana. Se ha sugerido que las balsas lipídicas desempeñan un papel bipartito en este proceso. Ciertos aspectos de las balsas lipídicas inhiben la función del receptor de EGF:

Al mismo tiempo, las balsas lipídicas parecen ser necesarias o potenciar la señalización transmembrana:

Señalización de inmunoglobulina E

Componentes para la señalización de IgE
Proceso de señalización de IgE

La señalización de inmunoglobulina E (IgE) es el primer proceso de señalización demostrado de manera convincente que involucra balsas lipídicas. [40] [41] [42] La evidencia de este hecho incluye la disminución de la solubilidad de los receptores Fc-epsilon (FcεR) en Triton X-100 desde el estado estable al estado de reticulación, [40] la formación de parches lo suficientemente grandes para ser visualizados por microscopía de fluorescencia a partir de gangliósidos y proteínas ancladas a GPI, [43] [44] la abolición de la señalización de IgE por el agotamiento del colesterol de superficie con metil-β-ciclodextrina [45] y así sucesivamente.

Esta vía de señalización se puede describir de la siguiente manera: la IgE primero se une a los receptores Fc-epsilon (FcεR) que residen en la membrana plasmática de los mastocitos y basófilos a través de su segmento Fc. FcεR es un tetrámero que consta de una cadena α, una β y dos γ. [42] Es monomérico y se une a una molécula de IgE. La cadena α se une a la IgE y las otras tres cadenas contienen motivos de activación basados ​​en tirosina del receptor inmunitario (ITAM). Luego, los antígenos oligoméricos se unen a la IgE unida al receptor para reticular dos o más de estos receptores. Esta reticulación luego recluta a la tirosina quinasa no receptora similar a Src doblemente acilada Lyn para fosforilar los ITAM. Después de eso, las tirosina quinasas de la familia Syk se unen a estos residuos de fosfotirosina de los ITAM para iniciar la cascada de señalización. [40] [41] Syk puede, a su vez, activar otras proteínas como LAT. A través de la reticulación, LAT puede reclutar otras proteínas en la balsa y amplificar aún más la señal. [46]

Señalización del receptor de antígeno de células T

Componentes para la señalización del receptor de antígeno de células T
Proceso de señalización del receptor de antígeno de células T

El receptor de antígeno de células T (TCR) es una molécula que se encuentra en la superficie de los linfocitos T (células T). Está compuesto por heterodímeros αβ, complejo CD3 (γδε) y homodímero ξ. Las subunidades α y β contienen sitios de unión extracelular para péptidos que son presentados por las proteínas de clase I y clase II del complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) en la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC). Las subunidades CD3 y ξ contienen motivos ITAM citoplasmáticos. Durante el proceso de señalización, la unión de los MHC a los TCR une a dos o más receptores. Esta reticulación, similar a la señalización de IgE, luego recluta tirosina quinasas similares a Src no receptoras doblemente aciladas para fosforilar residuos de tirosina ITAM. Además de reclutar Lyn, la señalización de TCR también recluta Fyn. [27] [47]

Después de este procedimiento, ZAP-70 (que también es diferente con la señalización de IgE) se une a los ITAM fosforilados, lo que conduce a su propia activación y a la activación de LAT. La activación de LAT es la fuente de amplificación de la señal. Otra diferencia entre la señalización de IgE y del receptor de antígeno de células T es que la activación de Lck por TCR podría resultar en una agrupación más severa de balsas [48] [49] y, por lo tanto, una mayor amplificación de la señal. Un posible mecanismo de regulación negativa de esta señalización implica la unión de la quinasa citosólica Csk a la proteína asociada a la balsa CBP. La Csk puede entonces suprimir las quinasas de la familia Src a través de la fosforilación. [50]

Señalización del receptor de antígeno de células B

El receptor de antígeno de células B (BCR) es un complejo entre una molécula de Ig unida a la membrana (mIg) y un heterodímero Igα-Igβ unido por disulfuro de dos polipéptidos. [51] Igα e Igβ contienen cada uno un motivo de aminoácidos, llamado ITAM, cuya secuencia es D/ExxYxxL/Ix7YxxL/I.

El proceso de señalización del receptor de antígeno de células B es similar a la señalización de la inmunoglobulina E y la señalización del receptor de antígeno de células T. Se cree comúnmente que, además del BCR, las balsas lipídicas desempeñan un papel importante en muchos de los eventos de la superficie celular involucrados en la activación de las células B. Sus funciones incluyen la señalización por BCR, la modulación de esa señalización por correceptores, la señalización por CD40, la endocitosis del antígeno unido al BCR y su encaminamiento a los endosomas tardíos para facilitar la carga de péptidos derivados del antígeno en moléculas MHC de clase II, el encaminamiento de esos complejos péptido/MHC-II a la superficie celular y su participación en la presentación de antígenos a las células T. [51]

Como plataformas para la entrada del virus

Los virus, como parásitos intracelulares obligados, deben interactuar de forma específica con un receptor celular expresado en la membrana plasmática para poder ingresar a las células. La evidencia acumulada respalda que los virus ingresan a las células a través de la penetración de microdominios específicos de la membrana, incluidas las balsas lipídicas.

Virus sin envoltura

Los modelos mejor estudiados de entrada viral sin envoltura relacionada con balsas lipídicas son el virus simio 40 (SV40, Papovaviridae) y el echovirus tipo 1 (EV1, Picornaviridae). [52] [53]

El SV40 utiliza dos receptores diferentes para unirse a la superficie celular: el gangliósido GM1 ubicado en las balsas lipídicas y la molécula de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [52] [53] La unión del SV40 con las moléculas de clase I del MHC desencadena la agrupación y redistribución de los receptores. El SV40 puede reclutar más caveolas del citoplasma o incluso nuevas caveolas formadas en el sitio de entrada. [53] Una cascada de eventos de señalización inducidos por el virus desencadenados por la unión da como resultado una endocitosis mediada por caveolas en aproximadamente 20 minutos. [53] En algunos tipos de células, el virus puede ingresar a los caveosomas directamente desde las balsas lipídicas en vesículas no recubiertas. [53] [54]

EV1 utiliza la integrina α2β1 como receptor celular. [52] Múltiples heterodímeros de integrina pueden unirse a los sitios adyacentes de la cápside del virus. [53] De manera similar a SV40, la unión y el acoplamiento con las células desencadenan la agrupación y reubicación de las moléculas de integrina desde las balsas lipídicas a las estructuras similares a caveolas. [53] La disminución del colesterol en las balsas lipídicas inhibe la infección por EV1. [52]

También existen virus que utilizan la endocitosis mediada por balsas no caveolares, como el Echovirus 11 (EV11, picornavirus). Sin embargo, aún es necesario caracterizar con más detalle los mecanismos. [53]

Virus envuelto

Los virus de la influenza se unen al receptor celular ácido siálico, que se une al glicoconjugado en la superficie celular, para iniciar la endocitosis. Después del transporte a endosomas tardíos, los cambios de conformación dependientes del pH bajo de HA inducen la fusión, y los complejos de ribonucleoproteína viral (RNP) se liberan por la afluencia de protones de las proteínas del canal iónico viral M2 que requieren la unión con el colesterol. El virus del bosque Semliki (SFV) y el virus Sindbis (SIN) requieren colesterol y esfingolípidos en balsas lipídicas de membrana diana para la fusión y entrada a la membrana mediada por la glicoproteína de la envoltura. [55] El virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-1) ingresa a las células a través del transportador de glucosa 1 (GLUT-1). El virus del Ébola y el virus de Marburgo utilizan el receptor de folato-α (FRα), que es una proteína anclada a GPI, como receptor celular. El virus de la hepatitis B reconoce el receptor del complemento humano tipo 2 (CR2, o conocido como CD21). El virus del herpes humano 6 (HHV-6) se une al CD46 humano en la superficie de la célula huésped. Todos estos receptores virales se encuentran en balsas lipídicas o se reubicarían en balsas lipídicas después de la infección.

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH), como virus animal de transmisión sexual, debe primero atravesar una barrera de células epiteliales, que no expresan receptores de CD4 y quimiocinas, para establecer una infección productiva. Un receptor alternativo para la glicoproteína de envoltura del VIH-1 en las células epiteliales es el glicoesfingolípido galactosilceramida (GalCer), que se enriquece en la balsa lipídica. [56] [57]

SARS-CoV-2

Se ha demostrado que el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19 ingresa a través de endocitosis utilizando balsas lipídicas. [58] La variante ómicron ingresa predominantemente a través de endocitosis, presumiblemente a través de balsas lipídicas. [59] La hidroxicloroquina bloquea la entrada del SARS-CoV-2 al bloquear la asociación de la ECA2 con los lípidos endocíticos. [60]

Visualización

Una de las principales razones de la controversia sobre las balsas lipídicas se debe a los desafíos que supone estudiar las balsas lipídicas en células vivas, que no están en equilibrio termodinámico. [26] Las balsas lipídicas son pequeños microdominios que varían de 10 a 200 nm de tamaño. [6] Debido a que su tamaño está por debajo del límite de difracción clásico de un microscopio óptico, las balsas lipídicas han resultado difíciles de visualizar directamente. Actualmente se estudian membranas sintéticas; sin embargo, existen muchos inconvenientes en el uso de estas membranas. En primer lugar, las membranas sintéticas tienen una menor concentración de proteínas en comparación con las biomembranas. Además, es difícil modelar las interacciones membrana-citoesqueleto que están presentes en las biomembranas. Otros inconvenientes incluyen la falta de asimetría natural y la incapacidad de estudiar las membranas en condiciones de no equilibrio. [6] [61] A pesar de esto, la microscopía de fluorescencia se utiliza ampliamente en el campo. Por ejemplo, se utilizan ampliamente fluoróforos conjugados con la subunidad B de la toxina del cólera, que se une al gangliósido GM1, constituyente de la balsa. También se utilizan colorantes de membrana lipofílicos que se reparten entre las balsas y la membrana en masa, o cambian sus propiedades fluorescentes en respuesta a la fase de la membrana. Laurdan es uno de los principales ejemplos de este tipo de colorante. Las balsas también se pueden marcar mediante la expresión genética de proteínas de fusión fluorescentes como Lck-GFP.

La manipulación del colesterol es una de las técnicas más utilizadas para estudiar las balsas lipídicas. El secuestro (utilizando filipina, nistatina o anfotericina), la depleción y eliminación (utilizando metil-B-ciclodextrina) y la inhibición de la síntesis de colesterol (utilizando inhibidores de la HMG-CoA reductasa) son formas en las que se manipula el colesterol en los estudios de las balsas lipídicas. Estos estudios permiten observar los efectos sobre la señalización de los neurotransmisores tras la reducción de los niveles de colesterol. [26]

Sharma y sus colegas utilizaron una combinación de imágenes de alta resolución y modelos matemáticos para proporcionar la visión de que las proteínas de balsa están organizadas en nanoagrupaciones de alta densidad con radios que varían entre 5 y 20 nm. Utilizando mediciones de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia entre las mismas sondas (homo-FRET o anisotropía de fluorescencia), Sharma y sus colegas informaron que una fracción (20-40%) de las proteínas ancladas a GPI están organizadas en agrupaciones de alta densidad de radio de 4-5 nm, cada una de las cuales consta de unas pocas moléculas y diferentes proteínas ancladas a GPI. [62] Para combatir los problemas del tamaño pequeño y la naturaleza dinámica, el seguimiento de partículas individuales y moléculas utilizando cámaras CCD sensibles y refrigeradas y microscopía de reflexión interna total (TIRF) está cobrando importancia. Esto permite extraer información de la difusividad de las partículas en la membrana, así como revelar corrales de membrana, barreras y sitios de confinamiento. [63]

También se utilizan otras técnicas ópticas: la espectroscopia de correlación de fluorescencia y correlación cruzada (FCS/FCCS) se puede utilizar para obtener información sobre la movilidad del fluoróforo en la membrana, la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) puede detectar cuándo los fluoróforos están muy cerca y las técnicas de pinzas ópticas pueden brindar información sobre la viscosidad de la membrana. [26]

No solo se pueden utilizar técnicas ópticas, sino también técnicas de sonda de barrido como la microscopía de fuerza atómica (AFM) o la microscopía de conductancia iónica de barrido (SICM) para detectar las propiedades topológicas y mecánicas de lípidos sintéticos [64] o membranas celulares nativas [65] aisladas por destechamiento celular .

También se utilizan la interferometría de polarización dual y la resonancia magnética nuclear (RMN), aunque la microscopía de fluorescencia sigue siendo la técnica dominante. En el futuro, se espera que la microscopía de súper resolución, como la de agotamiento de emisión estimulada (STED) [66] o varias formas de microscopía de iluminación estructurada, puedan superar los problemas impuestos por el límite de difracción.

Otras técnicas utilizadas en el análisis de balsas lipídicas incluyen ELISA, Western blotting y FACS. [67] [68] [1]

Controversia

El papel de las balsas en la señalización, el tráfico y la estructura celular aún está por determinar a pesar de muchos experimentos que involucran varios métodos diferentes, y su propia existencia es controvertida a pesar de todo lo anterior. [69]

Los argumentos en contra de la existencia de balsas lipídicas incluyen los siguientes:

Una primera refutación a este punto sugiere que la fase Lo de las balsas está más compacta debido al enlace de hidrógeno intermolecular que se exhibe entre los esfingolípidos y el colesterol, que no se observa en ningún otro lugar. [70]

Un segundo argumento cuestiona la efectividad del diseño experimental al alterar las balsas lipídicas. Pike y Miller discuten los posibles peligros de usar la depleción de colesterol para determinar la función de las balsas lipídicas. [71] Observaron que la mayoría de los investigadores estaban usando métodos agudos de depleción de colesterol, que alteran las balsas, pero también alteran otro lípido conocido como PI(4,5)P 2 . PI(4,5)P 2 juega un papel importante en la regulación del citoesqueleto de la célula , [72] y la alteración de PI(4,5)P 2 causa muchos de los mismos resultados que este tipo de depleción de colesterol, incluida la difusión lateral de las proteínas en la membrana. [73] Debido a que los métodos alteran tanto las balsas como PI(4,5)P 2 , Kwik et al. concluyeron que la pérdida de una función celular particular después del agotamiento del colesterol no necesariamente puede atribuirse únicamente a la alteración de las balsas lipídicas, ya que otros procesos independientes de las balsas también pueden verse afectados. Por último, aunque se cree que las balsas lipídicas están conectadas de alguna manera a las proteínas, Edidin sostiene que las proteínas atraen a los lípidos en la balsa mediante interacciones de las proteínas con las cadenas de acilo en los lípidos, y no al revés. [74]

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