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Urocortina III

La urocortina III , un péptido de 38 a 41 aminoácidos , es miembro de la familia de péptidos CRF (factor liberador de corticotropina), también conocido como CRH (hormona liberadora de corticotropina) [1] , con un largo linaje evolutivo. [2] [3]

Los cromosomas separados que albergan dos exones cada uno son el hogar de los genes que codifican UCN , UCN2 y UCN3 . [4] Un gen en el cromosoma humano 10p15 en la ubicación 5,40 Mb codifica la urocortina, UCN III, que se ha descubierto más recientemente. Un precursor de 161 aminoácidos se produce cuando se traduce el gen UCN III. [5] El UCN III maduro con 38 o 41 aminoácidos se produciría por escisión proteolítica entre residuos de arginina o treonina-lisina. El plasma humano contiene las formas de 38 y 41 aminoácidos de UCN III, aunque la forma de 38 aminoácidos es más frecuente, según los hallazgos de la cromatografía líquida de alto rendimiento . [2]

Cada péptido de urocortina tiene una ubicación de expresión y una función distintas, aunque todos comparten una similitud estructural conservada. [4] Las estructuras de las urocortinas, determinadas por resonancia magnética nuclear , exhiben estructuras secundarias alfa-helicoidales , que sustentan la actividad biológica y la selectividad de unión. [6]

Visión evolutiva

Existen múltiples genes de urocortina en linajes de vertebrados como resultado de dos oleadas de duplicación del genoma completo de vertebrados. [7] Dos ligandos , los parálogos CRF/UCN1 y UCN2/UCN3, y dos receptores , CRFR1 y CRFR2, fueron producidos por una primera duplicación del genoma en vertebrados primitivos. [8] [9] El sistema CRF observado en vertebrados modernos, que tiene cuatro ligandos y dos receptores, fue creado luego por una segunda duplicación del genoma que dividió el gen entre UCN2 y UCN3 y entre CRF y UCN1. [10] Se planteó la hipótesis de que dos genes peptídicos habían estado presentes en un progenitor vertebrado que dio lugar a los diferentes linajes que contenían urocortina (UCN I), CRH1 y CRH2 en un grupo y urocortina II (UCN II) y urocortina III (UCN III) en el otro. [7]

En muchos vertebrados, hay cinco miembros de la familia de péptidos de la hormona liberadora de corticotropina y la urocortina: CRH (crha/crhb en teleósteos), CRH2, UCN/UTS1, UCN II y UCN III. [11] Los dos receptores, CRFR1 y CRFR2, y los cuatro ligandos, CRF, Urocortina1 (UCN1), UCN2 y UCN3, conforman el sistema CRF de los mamíferos. [12] Los genes de las proteínas mencionadas pueden realizar una multitud de tareas en una amplia gama de animales debido a las diferencias en sus patrones de expresión y afinidades de receptores. [11]

Afinidad de la urocortina a los receptores

En comparación con el UCN II o el UCN III, el UCN I tiene una mayor afinidad de unión por el receptor CRHR1. [6] La urocortina III es extremadamente selectiva para el receptor CRF2, en contraste con la urocortina I y comparable a la urocortina II. [5] De los dos receptores CRF estrechamente relacionados (CRFR1 y CRFR2) que son miembros de la familia de clase B de receptores acoplados a proteína G , cada péptido activa al menos uno de ellos. [13] El CRFR2 puede ser activado eficazmente por el UCN II y el UCN III. [2] [14] Al unirse al CRHR2 con una fuerte afinidad, este péptido (UCNIII) ayuda a regular una serie de procesos corporales. [15] Con todo, las UCN tienen aproximadamente diez veces más afinidad por el CRHR2 que por el CRH. [16]

Distribución

El UCN III se distribuye ampliamente por todo el cerebro y está presente en muchos tejidos corporales, incluida la piel, el tracto gastrointestinal (tracto GI), las células beta pancreáticas , los riñones , el corazón , el sistema endocrino y el cerebro . [11] [15] La amígdala medial (MeA), el área perifornical rostral del hipotálamo , el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), el núcleo paraolivar superior, el núcleo parabraquial y el núcleo premamilar son las ubicaciones principales donde se expresa el UCN III. [5] [17]

La expresión de UCN III ocurre tarde en el proceso de diferenciación de las células beta, donde es necesaria para la secreción completa de insulina desencadenada por la glucosa y la incretina, y se muestra en células beta maduras tanto en ratones como en humanos. [13] [18] Las células beta utilizan el canal de potasio sensible a ATP (canal KATP) para facilitar la liberación dependiente de la glucosa de UCN III. [18] Esto se corrobora con la expresión de PC1/3, Nkx6.1 y Pdx1 en células beta UCN III + derivadas de hESC . Pero el UCN III humano no es específico del linaje de células beta; más bien, es un marcador genérico para los linajes de células alfa y beta, como se ve por su expresión en células alfa primarias y derivadas de hESC. [13] [19] Un marcador universal del desarrollo de células alfa y beta en humanos es Ucn III. [19]

Después de activar los receptores en las células endoteliales cerebrales, el UCN III cruza la barrera hematoencefálica , como se demostró mediante una inyección transneuronal de un trazador en el núcleo premamilar ventral del cerebro de la rata. [20] Investigaciones posteriores que utilizan inyecciones de moléculas trazadoras para examinar la función del UCN III revelan que el UCN III está ubicado rostralmente al hipotálamo y se proyecta al hipotálamo ventromedial. Es bien sabido que esta región del cerebro controla el equilibrio energético y el hambre. En las mismas regiones del cerebro, se expresan el UCN III y el CRHR2, y de su activación resultan diferentes procesos fisiológicos y conductuales. [21] [22]

Estrés

Un neuropéptido importante que modula diversos aspectos del comportamiento y la función cerebral es el UCN III. En el cerebro, el ARNm del UCN III se detectó específicamente en la región perifornical, el núcleo medial de la amígdala y el núcleo preóptico medio. [23] [20] [24] [17]

Las reacciones endocrinas, autónomas y conductuales al estrés están reguladas por el sistema del factor liberador de corticotropina (CRF), que es ampliamente reconocido por esta función. [25] Cuando los niveles de estrés son elevados, la expresión de UCN III aumenta. UCN III se expresa principalmente en áreas vinculadas a conductas relacionadas con el estrés. [26]

El origen de la proyección hacia la región amigdalina media del mesencéfalo es el núcleo premamilar ventral, que exhibió una alta positividad del UCN III. [16] [23] [27] La ​​confirmación del papel esencial del UCN III en numerosas actividades cerebrales vinculadas a la ansiedad, como la agresión y las conductas sexuales, proviene de su participación en este circuito. [28] [29] Se sabe que las reacciones de estrés de los mamíferos están moduladas por las urocortinas. Altera las reacciones de los mamíferos al estrés y funciona en el mecanismo de recuperación del estrés. Función del UCN III y su receptor en trastornos clínicos vinculados al estrés, [15]

Se sabe que la homeostasis del estrés está mediada por un eje regulador que incluye el neuropéptido urocortina III (UCN III) y el receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina (CRHR2). Se cree que las enfermedades cardiovasculares , la apnea del sueño , el trastorno de estrés postraumático y otros problemas de salud relacionados con el estrés están asociados con la desregulación de este eje péptido/receptor. Para desarrollar un diagnóstico de laboratorio clínico viable, es fundamental comprender la fisiología y la medición del eje UCN III/CRHR2. [15]

Referencias

  1. ^ Deussing JM, Chen A (octubre de 2018). "La familia del factor liberador de corticotropina: fisiología de la respuesta al estrés". Physiological Reviews . 98 (4): 2225–2286. doi : 10.1152/physrev.00042.2017 . PMID  30109816. S2CID  52008037.
  2. ^ abc Hsu SY, Hsueh AJ (mayo de 2001). "La estrescopina humana y el péptido relacionado con la estrescopina son ligandos selectivos para el receptor de la hormona liberadora de corticotropina tipo 2". Nature Medicine . 7 (5): 605–611. doi :10.1038/87936. PMID  11329063. S2CID  22916906.
  3. ^ Wu V, Yuan PQ, Larauche M, Wang L, Million M (enero de 2013). "Capítulo 183 - Urocortinas". En Kastin AJ (ed.). Manual de péptidos biológicamente activos (segunda edición). Boston: Academic Press. págs. 1346-1353. doi :10.1016/b978-0-12-385095-9.00183-4. ISBN 978-0-12-385095-9.
  4. ^ ab Squillacioti C, Pelagalli A, Liguori G, Mirabella N (octubre de 2019). "Urocortinas en el sistema endocrino de los mamíferos". Acta Veterinaria Scandinavica . 61 (1): 46. doi : 10.1186/s13028-019-0480-2 . PMC 6778379 . PMID  31585551. 
  5. ^ abc Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, et al. (junio de 2001). "Identificación de la urocortina III, un miembro adicional de la familia del factor liberador de corticotropina (CRF) con alta afinidad por el receptor CRF2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (13): 7570–7575. Bibcode :2001PNAS...98.7570L. doi : 10.1073/pnas.121165198 . PMC 34709 . PMID  11416224. 
  6. ^ ab Grace CR, Perrin MH, Cantle JP, Vale WW, Rivier JE, Riek R (diciembre de 2007). "Características estructurales comunes y divergentes de una serie de péptidos relacionados con el factor liberador de corticotropina". Journal of the American Chemical Society . 129 (51): 16102–16114. doi :10.1021/ja0760933. PMID  18052377.
  7. ^ ab Bale TL, Vale WW (10 de febrero de 2004). "CRF y receptores CRF: papel en la respuesta al estrés y otras conductas". Revisión anual de farmacología y toxicología . 44 (1): 525–557. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121410. PMID  14744257.
  8. ^ Kuperman Y, Chen A (mayo de 2008). "Urocortinas: perspectivas emergentes de homeostasis metabólica y energética". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 19 (4): 122–129. doi :10.1016/j.tem.2007.12.002. PMID  18337115. S2CID  7941033.
  9. ^ Richard D, Lin Q, Timofeeva E (abril de 2002). "La familia de péptidos del factor liberador de corticotropina y los receptores CRF: sus funciones en la regulación del equilibrio energético". Revista Europea de Farmacología . La farmacoterapia de la obesidad. 440 (2–3): 189–197. doi :10.1016/S0014-2999(02)01428-0. PMID  12007535.
  10. ^ Denver RJ (abril de 2009). "Evolución estructural y funcional de los sistemas de estrés neuroendocrino de vertebrados". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1163 (1): 1–16. Bibcode :2009NYASA1163....1D. doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.04433.x . hdl : 2027.42/74370 . PMID  19456324. S2CID  18786346.
  11. ^ abc Grone BP, Butler JM, Wayne CR, Maruska KP (julio de 2021). "Patrones de expresión y evolución de los genes de la hormona liberadora de urocortina y corticotropina en un pez cíclido". The Journal of Comparative Neurology . 529 (10): 2596–2619. doi :10.1002/cne.25113. PMID  33474732. S2CID  231665410.
  12. ^ Dedic N, Chen A, Deussing JM (2018). "La familia CRF de neuropéptidos y sus receptores: mediadores de la respuesta central al estrés". Farmacología molecular actual . 11 (1): 4–31. doi :10.2174/1874467210666170302104053. PMC 5930453 . PMID  28260504. 
  13. ^ abc Li C, Chen P, Vaughan J, Blount A, Chen A, Jamieson PM, et al. (julio de 2003). "La urocortina III se expresa en las células beta pancreáticas y estimula la secreción de insulina y glucagón". Endocrinología . 144 (7): 3216–3224. doi : 10.1210/en.2002-0087 . PMID  12810578.
  14. ^ Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, et al. (febrero de 2001). "Urocortina II: un miembro de la familia de neuropéptidos del factor liberador de corticotropina (CRF) que se une selectivamente a los receptores de CRF tipo 2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (5): 2843–2848. Bibcode :2001PNAS...98.2843R. doi : 10.1073/pnas.051626398 . PMC 30227 . PMID  11226328. 
  15. ^ abcd Alghamdi NJ, Burns CT, Valdes R (diciembre de 2022). "Los péptidos de urocortina: relevancia biológica y aspectos de laboratorio de UCN3 y su receptor". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 59 (8): 573–585. doi :10.1080/10408363.2022.2080175. PMID  35738909. S2CID  249989614.
  16. ^ ab Vaughan J, Donaldson C, Bittencourt J, Perrin MH, Lewis K, Sutton S, et al. (noviembre de 1995). "Urocortina, un neuropéptido mamífero relacionado con la urotensina I de pescado y con el factor liberador de corticotropina". Nature . 378 (6554): 287–292. Bibcode :1995Natur.378..287V. doi :10.1038/378287a0. PMID  7477349. S2CID  4373077.
  17. ^ ab Deussing JM, Breu J, Kühne C, Kallnik M, Bunck M, Glasl L, et al. (julio de 2010). "La urocortina 3 modula las capacidades de discriminación social a través del receptor de la hormona liberadora de corticotropina tipo 2". The Journal of Neuroscience . 30 (27): 9103–9116. doi :10.1523/JNEUROSCI.1049-10.2010. PMC 6632482 . PMID  20610744. 
  18. ^ ab Li C, Chen P, Vaughan J, Lee KF, Vale W (marzo de 2007). "La urocortina 3 regula la secreción de insulina estimulada por la glucosa y la homeostasis energética". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (10): 4206–4211. Bibcode :2007PNAS..104.4206L. doi : 10.1073/pnas.0611641104 . PMC 1820733 . PMID  17360501. 
  19. ^ ab van der Meulen T, Xie R, Kelly OG, Vale WW, Sander M, Huising MO (14 de diciembre de 2012). "La urocortina 3 marca las células pancreáticas alfa y beta derivadas de células madre embrionarias y primarias humanas maduras". PLOS ONE . ​​7 (12): e52181. Bibcode :2012PLoSO...752181V. doi : 10.1371/journal.pone.0052181 . PMC 3522648 . PMID  23251699. 
  20. ^ ab Pan W, Kastin AJ (febrero de 2008). "Urocortina y el cerebro". Progreso en neurobiología . 84 (2): 148–156. doi :10.1016/j.pneurobio.2007.10.008. PMC 2267723 . PMID  18078706. 
  21. ^ Chalmers DT, Lovenberg TW, De Souza EB (octubre de 1995). "Localización de la expresión del ARNm del nuevo receptor del factor liberador de corticotropina (CRF2) en núcleos subcorticales específicos en el cerebro de ratas: comparación con la expresión del ARNm del receptor CRF1". The Journal of Neuroscience . 15 (10): 6340–6350. doi :10.1523/JNEUROSCI.15-10-06340.1995. PMC 6577987 . PMID  7472399. 
  22. ^ Van Pett K, Viau V, Bittencourt JC, Chan RK, Li HY, Arias C, et al. (diciembre de 2000). "Distribución de los ARNm que codifican los receptores CRF en el cerebro y la hipófisis de ratas y ratones". The Journal of Comparative Neurology . 428 (2): 191–212. doi :10.1002/1096-9861(20001211)428:2<191::AID-CNE1>3.0.CO;2-U. PMID  11064361. S2CID  21338401.
  23. ^ ab Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW (febrero de 2002). "Proyecciones inmunorreactivas a la urocortina III en el cerebro de ratas: superposición parcial con sitios de expresión del receptor del factor liberador de corticotropina tipo 2". The Journal of Neuroscience . 22 (3): 991–1001. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-03-00991.2002. PMC 6758528 . PMID  11826127. 
  24. ^ Wittmann G, Füzesi T, Liposits Z, Lechan RM, Fekete C (diciembre de 2009). "Distribución y proyecciones axónicas de neuronas que coexpresan la hormona liberadora de tirotropina y la urocortina 3 en el cerebro de la rata". The Journal of Comparative Neurology . 517 (6): 825–840. doi :10.1002/cne.22180. PMC 2849936 . PMID  19844978. 
  25. ^ Wagner S (enero de 2019). "Urocortinas y su papel en el comportamiento social de los mamíferos". Investigación celular y tisular . 375 (1): 133–142. doi :10.1007/s00441-018-2962-3. PMID  30465153. S2CID  53714270.
  26. ^ Venihaki M, Sakihara S, Subramanian S, Dikkes P, Weninger SC, Liapakis G, et al. (mayo de 2004). "Urocortina III, un neuropéptido cerebral de la familia de la hormona liberadora de corticotropina: modulación por estrés y atenuación de algunas conductas similares a la ansiedad". Journal of Neuroendocrinology . 16 (5): 411–422. doi :10.1111/j.1365-2826.2004.01170.x. PMID  15117334. S2CID  8783242.
  27. ^ Chen P, Lin D, Giesler J, Li C (julio de 2011). "Identificación de la proyección aferente de urocortina 3 al núcleo ventromedial del hipotálamo en el cerebro de la rata". The Journal of Comparative Neurology . 519 (10): 2023–2042. doi :10.1002/cne.22620. PMC 3694597 . PMID  21452217. 
  28. ^ Koob GF, Heinrichs SC (noviembre de 1999). "Un papel para el factor liberador de corticotropina y la urocortina en las respuestas conductuales a los factores estresantes". Brain Research . 848 (1–2): 141–152. doi :10.1016/S0006-8993(99)01991-5. PMID  10612706. S2CID  9724640.
  29. ^ De Fanti BA, Martínez JA (marzo de 2002). "Activación central de la urocortina en el metabolismo energético regulado por el sistema simpático en ratas Wistar". Brain Research . 930 (1–2): 37–41. doi :10.1016/S0006-8993(01)03401-1. hdl : 10171/17847 . PMID  11879793. S2CID  6034947.