Proteína mitocondrial humana
La proteína Twinkle, también conocida como helicasa de ADNmt twinkle, es una proteína mitocondrial que en los humanos está codificada por el gen TWNK (también conocido como C10orf2 o PEO1) ubicado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.31). [5] [6] [7] [8] [9]
Twinkle es una proteína mitocondrial con similitud estructural con la primasa/helicasa del fago T7 (GP4) y otras helicasas de anillo hexaméricas. La proteína centelleante se colocaliza con el ADNmt en los nucleoides mitocondriales, y su nombre deriva del patrón de localización inusual que recuerda a las estrellas centelleantes. [5] [8] Un homólogo ( B5X582 ) se encuentra en el cloroplasto y las mitocondrias de Arabidopsis thaliana . [10]
Descubrimiento
En 2001, un equipo pudo identificar el gen C10orf2 y lo llamó centelleo debido a su patrón de localización que se asemeja a estrellas centelleantes. [11] La supuesta función principal del centelleo es importante para la regulación de por vida del ADNmt humano. El gen se expresa en niveles elevados en los músculos esqueléticos. [11] El gen codifica una proteína que tiene una longitud total de 684 unidades de aminoácidos. La proteína twinkle consta de 3 dominios funcionales: un dominio de 5 primasa, una región conectora y una región de helicasa. Las regiones enlazadora y helicasa están implicadas en la mayoría de las mutaciones patogénicas. [11]
Función
El gen TWNK produce dos proteínas, Twinkle y Twinky. Las proteínas Twinkle y Twinky se encuentran en las mitocondrias . [9] Cada mitocondria contiene una pequeña cantidad de ADN que se conoce como ADN mitocondrial (ADNmt). La proteína Twinkle participa en la producción de ADNmt al funcionar como una ADN helicasa dependiente de nucleótidos de adenina , una enzima que se une al ADN y desenrolla temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN para que pueda replicarse. [9] También sirven como primasas capaces de iniciar la replicación del ADN.
Funcionan como helicasas de ADN hexaméricas o heptaméricas, que desenrollan el ADN bicatenario en la dirección 5' a 3' en segmentos cortos. Las proteínas desenrollan la proteína de unión al ADN mitocondrial monocatenario y la polimerasa gamma del ADNmt . Estas enzimas funcionan de manera similar a la helicasa del fago T7 (gp4); sin embargo, Twinkle y/o Twinky son capaces de desenrollar y recombinar el ADN, convirtiéndolos en helicasas bifuncionales.
Sus funciones como helicasa incluyen la unión de ADN monocatenario (ssDNA) y ADN bicatenario (dsDNA), y catalizar el desenrollado del ADN. La energía necesaria para el desenrollado del ADN proviene de la hidrólisis del ATP a ADP . Tiene diferentes afinidades de unión para cada uno de sus sitios de unión específicos cuando se une al ssDNA o al dsDNA.
Asociación de enfermedades
Las mutaciones que ocurren en el gen TWNK están asociadas con condiciones de salud como el síndrome de Perrault, el espectro de neuropatía de ataxia, ataxia espinocerebelosa de inicio infantil y, lo más destacado, oftalmoplejía externa progresiva . [9]
Una de las mutaciones más conocidas de este gen está asociada con la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil o IOSCA. [12] IOSCA es una enfermedad neurodegenerativa cuyos síntomas aparecen en niños después del año de edad. Los síntomas de esta enfermedad incluyen ataxia , hipertonía muscular , pérdida de reflejos tendinosos profundos y atetosis y, más adelante en la vida del niño, pérdida de audición, comportamiento psicótico, ataxia sensorial axonal de neutrófilos y problemas adicionales de desarrollo neurológico. [13] Antes del año de edad, un niño se desarrolla normalmente y luego comienza a experimentar déficits neurológicos. [13]
Importancia clínica
El gen twinkle es una proteína importante que participa en la síntesis y el mantenimiento del ADNmt. El gen está ubicado en la matriz mitocondrial y en los nucleótidos mitocondriales. La proteína Twinkle actúa como helicasa de ADN mitocondrial que se une al ADN y ayuda a desenrollar la doble hélice de las moléculas de ADN. Al permitir el desenrollado de la doble hélice, se logra la replicación del ADNmt. Cualquier forma de mutación en la proteína centelleante puede provocar una enfermedad del ADNmt. La enfermedad se puede clasificar en dos grupos. La primera categoría incluye enfermedades que alteran la función respiratoria debido a la mutación primaria del ADNmt; la segunda categoría suele conocerse como enfermedad de mantenimiento del ADNmt. La causa de las enfermedades de mantenimiento del ADNmt es la disfunción del aparato de replicación y mantenimiento del ADNmt, programado por genes nucleares. La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (IOSCA) y la oftalmoplejía externa progresiva (PEO) se asocian con múltiples deleciones de ADNmt. La PEO en humanos y en la mayoría de los mamíferos se asocia con un trastorno ocular que implica que el individuo pierde gradualmente la capacidad de mover los ojos y las cejas. En los últimos tiempos se ha establecido que estos trastornos ocurren en la población, y se prevé que aumente la frecuencia de mutaciones únicas.
Los ratones transgénicos que expresan mutaciones de pacientes con PEO humano y la proteína centelleante de ratón de tipo salvaje tienen una disfunción progresiva de la cadena respiratoria debido a la acumulación de deleciones de ADNmt , pero el fenotipo no reduce la esperanza de vida. [14]
Referencias
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Lectura adicional
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