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Terapia de captura de neutrones para el cáncer

La terapia de captura de neutrones ( NCT ) es un tipo de radioterapia para tratar tumores malignos localmente invasivos como tumores cerebrales primarios , cánceres recurrentes de la región de cabeza y cuello y melanomas cutáneos y extracutáneos. Es un proceso de dos pasos: primero , se inyecta al paciente un fármaco localizador de tumores que contiene el isótopo estable boro-10 ( 10 B), que tiene una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía . La sección eficaz de neutrones de 10 B (3.837 barns ) es 1.000 veces mayor que la de otros elementos, como nitrógeno, hidrógeno u oxígeno, que se producen en el tejido. En el segundo paso, se irradia al paciente con neutrones epitermales , cuyas fuentes en el pasado han sido reactores nucleares y ahora son aceleradores que producen neutrones epitermales de mayor energía. Después de perder energía al penetrar en el tejido, los neutrones "térmicos" de baja energía resultantes son capturados por los átomos de 10 B. La reacción de desintegración resultante produce partículas alfa de alta energía que matan las células cancerosas que han absorbido suficiente 10 B.

Toda la experiencia clínica con NCT hasta la fecha es con boro-10; por lo tanto, este método se conoce como terapia de captura de neutrones de boro ( BNCT ). [1] El uso de otro isótopo no radiactivo, como el gadolinio , se ha limitado a estudios experimentales en animales y no se ha realizado clínicamente. La BNCT se ha evaluado como una alternativa a la radioterapia convencional para tumores cerebrales malignos como los glioblastomas , que actualmente son incurables, y más recientemente, cánceres recurrentes localmente avanzados de la región de cabeza y cuello y, con mucha menos frecuencia, melanomas superficiales que afectan principalmente la piel y la región genital. [1] [2] [3]

Terapia de captura de neutrones de boro

Historia

James Chadwick descubrió el neutrón en 1932. Poco después, HJ Taylor informó que los núcleos de boro-10 tenían una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía. Esta reacción provoca la desintegración nuclear de los núcleos de boro-10 en núcleos de helio-4 (partículas alfa) e iones de litio-7. [4] En 1936, GL Locher, un científico del Instituto Franklin en Filadelfia, Pensilvania, reconoció el potencial terapéutico de este descubrimiento y sugirió que este tipo específico de reacción de captura de neutrones podría usarse para tratar el cáncer. [5] [1] William Sweet, un neurocirujano del Hospital General de Massachusetts, fue el primero en sugerir la posibilidad de utilizar BNCT para tratar tumores cerebrales malignos en 1951, cuando se evaluó el uso de BNCT para el tratamiento del más maligno de todos los tumores cerebrales, el glioblastoma multiforme (GBM), utilizando bórax como agente de administración de boro. [6] Posteriormente, Lee Farr inició un ensayo clínico utilizando un reactor nuclear especialmente construido en el Laboratorio Nacional de Brookhaven [7] en Long Island, Nueva York, EE. UU. Otro ensayo clínico lo inició Sweet en 1954 en el Hospital General de Massachusetts utilizando el reactor de investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Boston. [6]

Varios grupos de investigación de todo el mundo han continuado los estudios clínicos pioneros de Sweet y Farr, y posteriormente los estudios clínicos pioneros de Hiroshi Hatanaka (畠中洋) en la década de 1960, para tratar a pacientes con tumores cerebrales. [8] Desde entonces, se han realizado ensayos clínicos en varios países, incluidos Japón, Estados Unidos, Suecia, Finlandia, República Checa, Taiwán y Argentina. Después del accidente nuclear de Fukushima (2011), el programa clínico allí pasó de una fuente de neutrones de reactor a aceleradores que producirían neutrones de alta energía que se termalizan al penetrar en el tejido. [ cita requerida ]

Principios básicos

La terapia de captura de neutrones es un sistema binario que consta de dos componentes separados para lograr su efecto terapéutico. Cada componente por sí solo no es tumoricida, pero cuando se combinan pueden ser altamente letales para las células cancerosas.

1) El compuesto de boro (b) es absorbido selectivamente por las células cancerosas. 2) El haz de neutrones (n) se dirige al sitio del cáncer. 3) El boro absorbe el neutrón. 4) El boro se desintegra y emite radiación que mata el cáncer.

La BNCT se basa en las reacciones de captura y desintegración nuclear que se producen cuando el boro-10 no radiactivo , que constituye aproximadamente el 20% del boro elemental natural, se irradia con neutrones de la energía adecuada para producir boro-11 excitado ( 11 B*). Este sufre una desintegración radiactiva para producir partículas alfa de alta energía ( núcleos de 4 He) y núcleos de litio-7 de alta energía ( 7 Li). La reacción nuclear es: [ cita requerida ]

10 B + n th → [ 11 B] *→ α + 7 Li + 2,31 MeV

Tanto las partículas alfa como los núcleos de litio producen ionizaciones muy espaciadas en la proximidad inmediata de la reacción, con un rango de 5 a 9  μm . Este es aproximadamente el diámetro de la célula diana y, por lo tanto, la letalidad de la reacción de captura se limita a las células que contienen boro. Por lo tanto, la BNCT puede considerarse un tipo de radioterapia dirigida tanto biológica como físicamente. El éxito de la BNCT depende de la administración selectiva de cantidades suficientes de 10 B al tumor, con solo pequeñas cantidades localizadas en los tejidos normales circundantes. [8] Por lo tanto, los tejidos normales, si no han absorbido cantidades suficientes de boro-10, pueden evitar las reacciones de captura y desintegración de neutrones. Sin embargo, la tolerancia del tejido normal está determinada por las reacciones de captura nuclear que ocurren con el hidrógeno y el nitrógeno del tejido normal. [8]

Se ha sintetizado una amplia variedad de agentes de administración de boro. [ 9] El primero, que se ha utilizado principalmente en Japón, es un anión borano poliédrico, borocaptato de sodio o BSH ( Na2B12H11SH ) , y el segundo es un derivado dihidroxiborílico de la fenilalanina , llamado boronofenilalanina o BPA. Este último se ha utilizado en muchos ensayos clínicos . Tras la administración de BPA o BSH por infusión intravenosa, el sitio del tumor se irradia con neutrones, cuya fuente, hasta hace poco, han sido reactores nucleares especialmente diseñados y ahora son aceleradores de neutrones. Hasta 1994, se utilizaron haces de neutrones térmicos de baja energía (< 0,5 eV ) en Japón [10] y Estados Unidos [6] [7], pero como tienen una profundidad de penetración limitada en los tejidos, se utilizaron haces de neutrones epitermales de mayor energía (> 0,5 eV < 10 keV), que tienen una mayor profundidad de penetración, en ensayos clínicos en Estados Unidos [11] [12] Europa, [13] [14] Japón, [15] [16] Argentina, Taiwán y China hasta hace poco, cuando los aceleradores reemplazaron a los reactores. En teoría, la BNCT es un tipo de radioterapia altamente selectiva que puede dirigirse a las células tumorales sin causar daño por radiación a las células y tejidos normales adyacentes. Se pueden administrar dosis de hasta 60–70  grays (Gy) a las células tumorales en una o dos aplicaciones, en comparación con las 6–7 semanas de la irradiación de fotones de haz externo fraccionada convencional. Sin embargo, la eficacia del BNCT depende de una distribución celular relativamente homogénea de 10 B dentro del tumor, y más específicamente dentro de las células tumorales constituyentes, y este sigue siendo uno de los principales problemas sin resolver que han limitado su éxito. [1]

Consideraciones radiobiológicas

Las dosis de radiación a los tejidos tumorales y normales en la BNCT se deben a la deposición de energía de tres tipos de radiación ionizante directa que difieren en su transferencia de energía lineal (LET), que es la tasa de pérdida de energía a lo largo del camino de una partícula ionizante: [ cita requerida ]

1. Rayos gamma de baja LET , resultantes principalmente de la captura de neutrones térmicos por átomos de hidrógeno de los tejidos normales [ 1 H(n,γ) 2 H];

2. Protones de alto LET , producidos por la dispersión de neutrones rápidos y por la captura de neutrones térmicos por átomos de nitrógeno [ 14 N(n,p) 14 C]; y

3. Partículas alfa de alta LET, con carga más pesada (núcleos de helio [ 4 He] despojados ) e iones de litio -7, liberados como productos de las reacciones de captura y desintegración de neutrones térmicos con 10 B [ 10 B(n,α) 7 Li].

Dado que tanto el tumor como los tejidos normales circundantes están presentes en el campo de radiación, incluso con un haz de neutrones epitermales ideal, habrá una dosis de fondo inevitable y no específica, que consiste en radiación de LET alta y baja. Sin embargo, una concentración más alta de 10 B en el tumor dará como resultado que reciba una dosis total más alta que la de los tejidos normales adyacentes, que es la base de la ganancia terapéutica en BNCT. [17] La ​​dosis de radiación total en Gy administrada a cualquier tejido se puede expresar en unidades equivalentes de fotones como la suma de cada uno de los componentes de dosis de LET alta multiplicada por factores de ponderación (Gy w ), que dependen de la mayor eficacia radiobiológica de cada uno de estos componentes. [ cita requerida ]

Dosimetría clínica

En todos los ensayos clínicos más recientes realizados en pacientes con gliomas de alto grado se han utilizado factores de ponderación biológica, utilizando boronofenilalanina (BPA) en combinación con un haz de neutrones epitermales. La parte 10 B(n,α) 7Li de la dosis de radiación en el cuero cabelludo se ha basado en la concentración de boro medida en la sangre en el momento de la BNCT, suponiendo una relación de concentración de boro sangre:cuero cabelludo de 1,5:1 y un factor de eficacia biológica compuesta (CBE) para el BPA en la piel de 2,5. Se ha utilizado una eficacia biológica relativa (RBE) o factor CBE de 3,2 en todos los tejidos para los componentes de alta LET del haz, como las partículas alfa. El factor RBE se utiliza para comparar la eficacia biológica de diferentes tipos de radiación ionizante. Los componentes de alta LET incluyen protones resultantes de la reacción de captura con nitrógeno tisular normal y protones de retroceso resultantes de la colisión de neutrones rápidos con hidrógeno. [17] Se debe enfatizar que la distribución tisular del agente de suministro de boro en humanos debe ser similar a la del modelo animal experimental para poder utilizar los valores derivados experimentalmente para la estimación de las dosis de radiación para radiaciones clínicas. [17] [18] Para obtener información más detallada relacionada con la dosimetría computacional y la planificación del tratamiento , los lectores interesados ​​pueden consultar una revisión completa sobre este tema. [19]

Agentes de entrega de boro

El desarrollo de agentes de administración de boro para BNCT comenzó a principios de la década de 1960 y es una tarea difícil y en curso. Se han sintetizado varios agentes de administración que contienen boro-10 para su posible uso en BNCT. [9] [20] [21] Los requisitos más importantes para un agente de administración de boro exitoso son:

Sin embargo, a partir de 2021, ningún agente de administración de boro cumple todos estos criterios. Con el desarrollo de nuevas técnicas de síntesis química y un mayor conocimiento de los requisitos biológicos y bioquímicos necesarios para un agente eficaz y sus modos de administración, ha surgido una amplia variedad de nuevos agentes de boro (ver ejemplos en la Tabla 1). Sin embargo, solo uno de estos compuestos se ha probado en animales grandes, y solo la boronofenilalanina (BPA) y el borocaptato de sodio (BSH) se han utilizado clínicamente. [1]

a Los agentes de administración no se enumeran en ningún orden que indique su utilidad potencial para la BNCT. Ninguno de estos agentes se ha evaluado en animales más grandes que ratones y ratas, excepto la porfirina boronada (BOPP), que también se ha evaluado en perros. Sin embargo, debido a la toxicidad grave de la BOPP en caninos, no se realizaron más estudios.
b Consulte Barth, RF, Mi, P. y Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( doi :10.1186/s40880-018-0299-7), 2018 para una revisión actualizada.
c Las abreviaturas utilizadas en esta tabla se definen de la siguiente manera: BNCT, terapia de captura de neutrones de boro; ADN, ácido desoxirribonucleico; EGF, factor de crecimiento epidérmico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; MoAbs, anticuerpos monoclonales; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

El principal desafío en el desarrollo de agentes de administración de boro ha sido el requisito de una focalización selectiva del tumor para lograr concentraciones de boro (20-50 μg/g de tumor) suficientes para producir dosis terapéuticas de radiación en el sitio del tumor con una radiación mínima administrada a los tejidos normales. La destrucción selectiva de células tumorales infiltrantes (gliomas) en presencia de células cerebrales normales representa un desafío aún mayor en comparación con las neoplasias malignas en otros sitios del cuerpo. Los gliomas malignos son altamente infiltrantes del cerebro normal, histológicamente diversos, heterogéneos en su perfil genómico y, por lo tanto, es muy difícil matarlos todos. [6]

Terapia de captura de neutrones con gadolinio (Gd NCT)

También ha habido cierto interés en el posible uso de gadolinio -157 ( 157 Gd) como agente de captura para NCT por las siguientes razones: [22] En primer lugar , y más importante, ha sido su altísima sección eficaz de captura de neutrones de 254.000 barns . En segundo lugar , los compuestos de gadolinio, como Gd-DTPA (gadopentetato de dimeglumina Magnevist), se han utilizado rutinariamente como agentes de contraste para la resonancia magnética (IRM) de tumores cerebrales y han demostrado una alta captación por las células tumorales cerebrales en cultivos de tejidos ( in vitro ). [23] En tercer lugar , los rayos gamma y la conversión interna y los electrones Auger son productos de la reacción de captura de 157 Gd(n,γ) 158 Gd ( 157 Gd + n th (0,025 eV) → [ 158 Gd] → 158 Gd + γ + 7,94 MeV). Aunque los rayos gamma tienen trayectorias más largas, órdenes de magnitud mayores de profundidad de penetración en comparación con las partículas alfa, los otros productos de radiación (conversión interna y electrones Auger ) tienen trayectorias de aproximadamente un diámetro celular y pueden dañar directamente el ADN . Por lo tanto, sería muy ventajoso para la producción de daño al ADN si el 157 Gd se localizara dentro del núcleo celular. Sin embargo, la posibilidad de incorporar gadolinio en moléculas biológicamente activas es muy limitada y solo se ha evaluado un pequeño número de agentes de administración potenciales para Gd NCT. [24] [25] Se han llevado a cabo relativamente pocos estudios con Gd en animales experimentales en comparación con el gran número con compuestos que contienen boro (Tabla 1), que se han sintetizado y evaluado en animales experimentales ( in vivo ). Aunque se ha demostrado la actividad in vitro utilizando el agente de contraste de resonancia magnética que contiene Gd, Magnevist, como agente de administración de Gd, [26] existen muy pocos estudios que demuestren la eficacia de Gd NCT en modelos de tumores animales experimentales, [25] [27] y, como lo demuestra la falta de citas en la literatura, Gd NCT no se ha utilizado, hasta 2019, clínicamente en humanos.

Fuentes de neutrones

Estudios clínicos que utilizan reactores nucleares como fuentes de neutrones

Hasta 2014, las fuentes de neutrones para la TNC se limitaban a los reactores nucleares . [28] Los neutrones derivados de reactores se clasifican según sus energías como térmicos (E n < 0,5 eV), epitermales (0,5 eV < E n < 10 keV) o rápidos (E n >10 keV). Los neutrones térmicos son los más importantes para la TNC, ya que suelen iniciar la reacción de captura de 10 B(n,α) 7 Li. Sin embargo, debido a que tienen una profundidad de penetración limitada, los neutrones epitermales, que pierden energía y caen en el rango térmico a medida que penetran en los tejidos, no se utilizan para terapia clínica, salvo para tumores de la piel como el melanoma. [ cita requerida ]

Se han desarrollado y utilizado clínicamente varios reactores nucleares con una calidad de haz de neutrones muy buena. Entre ellos se incluyen: [ cita requerida ]

  1. Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kioto (KURRI) en Kumatori, Japón;
  2. el reactor de investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MITR) ;
  3. el reactor de investigación FiR1 (Triga Mk II) en el Centro de Investigación Técnica VTT, Espoo, Finlandia;
  4. el reactor RA-6 CNEA en Bariloche, Argentina;
  5. el reactor de alto flujo (HFR) de Petten, en los Países Bajos; y
  6. Reactor de piscina abierta Tsing Hua (THOR) en la Universidad Nacional Tsing Hua, Hsinchu, Taiwán. [29]
  7. JRR-4 en la Agencia de Energía Atómica de Japón, Tokai, JAPÓN
  8. Un irradiador de neutrones intrahospitalario compacto (IHNI) en una instalación independiente en Beijing, China. [30]

A mayo de 2021, solo los reactores de Argentina, China y Taiwán siguen utilizándose clínicamente. Se prevé que, a partir de 2022, los estudios clínicos en Finlandia utilizarán una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada en Estados Unidos por Neutron Therapeutics, de Danvers, Massachusetts.

Estudios clínicos de BNCT para tumores cerebrales

Primeros estudios en Estados Unidos y Japón

No fue hasta la década de 1950 que Farr inició los primeros ensayos clínicos en el Laboratorio Nacional de Brookhaven (BNL) en Nueva York [7] y Sweet y Brownell en el Hospital General de Massachusetts (MGH) utilizando el reactor nuclear del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) (MITR) [31] y varios compuestos de boro de bajo peso molecular diferentes como agente de suministro de boro. [32] Sin embargo, los resultados de estos estudios fueron decepcionantes y no se llevaron a cabo más ensayos clínicos en los Estados Unidos hasta la década de 1990.

Tras una beca Fulbright de dos años en el laboratorio de Sweet en el MGH, Hiroshi Hatanaka inició estudios clínicos en Japón en 1967. Utilizó un haz de neutrones térmicos de baja energía, que tenía propiedades de baja penetración en los tejidos, y borocaptato de sodio (BSH) como agente de administración de boro, que había sido evaluado como agente de administración de boro por Albert Soloway en el MGH. [33] En el procedimiento de Hatanaka, [34] se resecó quirúrgicamente la mayor parte posible del tumor ("reducción de volumen"), y algún tiempo después, se administró BSH mediante una infusión lenta, generalmente por vía intraarterial, pero más tarde por vía intravenosa. Entre doce y catorce horas después, se realizó la BNCT en uno u otro de varios reactores nucleares diferentes utilizando haces de neutrones térmicos de baja energía. Las pobres propiedades de penetración de los haces de neutrones térmicos en los tejidos hicieron necesario reflejar la piel y levantar un colgajo óseo para poder irradiar directamente el cerebro expuesto, un procedimiento utilizado por primera vez por Sweet y sus colaboradores.

Hatanaka y, posteriormente, su asociado, Nakagawa, trataron a más de 200 pacientes. [10] Debido a la heterogeneidad de la población de pacientes, en términos del diagnóstico microscópico del tumor y su grado , tamaño y la capacidad de los pacientes para realizar actividades diarias normales ( estado funcional de Karnofsky ), no fue posible llegar a conclusiones definitivas sobre la eficacia terapéutica. Sin embargo, los datos de supervivencia no fueron peores que los obtenidos con la terapia estándar en ese momento, y hubo varios pacientes que sobrevivieron a largo plazo y, muy probablemente, se curaron de sus tumores cerebrales. [10]

Estudios clínicos adicionales en Estados Unidos y Japón

A mediados de los años 1990, Chanana, Díaz y Coderre [11] y sus colaboradores del Laboratorio Nacional de Brookhaven reanudaron la BNCT de pacientes con tumores cerebrales utilizando el Brookhaven Medical Research Reactor (BMRR) y del Instituto de Tecnología de Harvard/Massachusetts (MIT) utilizando el MIT Research Reactor (MITR) . [12] Por primera vez, se utilizó BPA como agente de administración de boro y se irradió a los pacientes con un haz colimado de neutrones epitérmicos de mayor energía, que tenían mayores propiedades de penetración tisular que los neutrones térmicos. Un grupo de investigación dirigido por Zamenhof en el Centro Médico Beth Israel Deaconess/Escuela Médica de Harvard y el MIT fue el primero en utilizar un haz de neutrones epitérmicos para ensayos clínicos. Inicialmente, se trataba a pacientes con melanomas cutáneos y esto se amplió para incluir a pacientes con tumores cerebrales, específicamente melanoma metastásico al cerebro y glioblastomas primarios (GBM). El equipo de investigación incluyó a Otto Harling del MIT y al oncólogo radioterapeuta Paul Busse del Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston. El grupo de investigación de Harvard-MIT trató a un total de 22 pacientes. También se trató a cinco pacientes con melanomas cutáneos utilizando un haz de neutrones epitérmico en el reactor de investigación del MIT (MITR-II) y, posteriormente, se trató a pacientes con tumores cerebrales utilizando un haz rediseñado en el reactor del MIT que poseía características muy superiores al haz MITR-II original y BPA como agente de captura. Busse ha resumido el resultado clínico de los casos tratados en Harvard-MIT. [12] Aunque el tratamiento fue bien tolerado, no hubo diferencias significativas en los tiempos de supervivencia medios (MST) de los pacientes que habían recibido BNCT en comparación con los que recibieron irradiación con rayos X externos convencionales. [12]

Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata en la Facultad de Medicina de Osaka en Japón [15] [16] han llevado a cabo estudios clínicos extensos empleando BPA (500 mg/kg) solo o en combinación con BSH (100 mg/kg), infundido por vía intravenosa (iv) durante 2 h, seguido de irradiación con neutrones en el Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kioto (KURRI). El tiempo medio de supervivencia (MST) de 10 pacientes con gliomas de alto grado en el primero de sus ensayos fue de 15,6 meses, con un superviviente a largo plazo (>5 años). [16] Con base en datos animales experimentales, [35] que mostraron que la BNCT en combinación con la irradiación con rayos X produjo una supervivencia mejorada en comparación con la BNCT sola, Miyatake y Kawabata combinaron BNCT, como se describió anteriormente, con un refuerzo de rayos X. [15] Se administró una dosis total de 20 a 30 Gy, dividida en fracciones diarias de 2 Gy. La MST de este grupo de pacientes fue de 23,5 meses y no se observó toxicidad significativa, aparte de la pérdida de cabello (alopecia). Sin embargo, un subconjunto significativo de estos pacientes, una alta proporción de los cuales tenían glioblastomas de variantes de células pequeñas, desarrollaron diseminación de sus tumores en el líquido cefalorraquídeo. [36] Miyatake y sus colaboradores también han tratado una cohorte de 44 pacientes con meningiomas de alto grado recurrentes (HGM) que eran refractarios a todos los demás enfoques terapéuticos. [37] El régimen clínico consistió en la administración intravenosa de boronofenilalanina dos horas antes de la irradiación con neutrones en el Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kioto en Kumatori, Japón. La efectividad se determinó utilizando evidencia radiográfica de encogimiento del tumor, supervivencia general (OS) después del diagnóstico inicial, OS después de BNCT y patrones radiográficos asociados con el fracaso del tratamiento. La mediana de OS después de BNCT fue de 29,6 meses y 98,4 meses después del diagnóstico. Se observaron mejores respuestas en pacientes con tumores de grado inferior. En 35 de 36 pacientes, hubo reducción del tamaño del tumor y la supervivencia libre de progresión (SLP) media fue de 13,7 meses. Hubo un buen control local de los tumores de los pacientes, como lo demuestra el hecho de que solo el 22,2% de ellos experimentaron recurrencia local de sus tumores. A partir de estos resultados, se concluyó que la BNCT fue eficaz para controlar localmente el crecimiento del tumor, reducir el tamaño de los tumores y mejorar la supervivencia con una seguridad aceptable en pacientes con HGM terapéuticamente refractarios.

En otro ensayo japonés, llevado a cabo por Yamamoto et al., se infundieron BPA y BSH durante 1 h, seguido de BNCT en el reactor Japan Research Reactor (JRR)-4. [38] Posteriormente, los pacientes recibieron una dosis de refuerzo de rayos X después de completar la BNCT. El tiempo de supervivencia media general (MeST) fue de 27,1 meses, y las tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron del 87,5 y el 62,5 %, respectivamente. Según los informes de Miyatake, Kawabata y Yamamoto, la combinación de BNCT con una dosis de refuerzo de rayos X puede producir una ganancia terapéutica significativa. Sin embargo, se necesitan más estudios para optimizar esta terapia combinada sola o en combinación con otros enfoques, incluida la quimioterapia y la inmunoterapia, y para evaluarla utilizando una población de pacientes más grande. [39]

Estudios clínicos en Finlandia

Los aspectos tecnológicos y físicos del programa finlandés BNCT han sido descritos en considerable detalle por Savolainen et al. [43] Un equipo de médicos dirigido por Heikki Joensuu y Leena Kankaanranta e ingenieros nucleares dirigidos por Iro Auterinen y Hanna Koivunoro en el Hospital Universitario Central de Helsinki y el Centro de Investigación Técnica VTT de Finlandia han tratado aproximadamente a 200+ pacientes con gliomas malignos recurrentes ( glioblastomas ) y cáncer de cabeza y cuello que se habían sometido a terapia estándar, recurrieron y posteriormente recibieron BNCT en el momento de su recurrencia utilizando BPA como agente de administración de boro. [13] [14] El tiempo medio hasta la progresión en pacientes con gliomas fue de 3 meses y el MeST general fue de 7 meses. Es difícil comparar estos resultados con otros resultados informados en pacientes con gliomas malignos recurrentes, pero son un punto de partida para futuros estudios que utilicen BNCT como terapia de rescate en pacientes con tumores recurrentes. Por diversas razones, incluidas las financieras, [44] no se han realizado más estudios en estas instalaciones, que han sido desmanteladas. Sin embargo, se ha instalado una nueva instalación para el tratamiento con BNCT utilizando un acelerador diseñado y fabricado por Neutron Therapeutics. [45] Este acelerador fue diseñado específicamente para su uso en un hospital, y el tratamiento con BNCT y los estudios clínicos se llevarán a cabo allí después de que se hayan completado los estudios dosimétricos en 2021. Se espera que en las instalaciones se trate a pacientes finlandeses y extranjeros. [46] [47] [48]

Estudios clínicos en Suecia

Para concluir esta sección sobre el tratamiento de tumores cerebrales con BNCT utilizando fuentes de neutrones de reactor, se resumirá brevemente un ensayo clínico que fue llevado a cabo por Stenstam, Sköld, Capala y sus colaboradores en Studsvik, Suecia, utilizando un haz de neutrones epitermales producido por el reactor nuclear de Studsvik, que tenía mayores propiedades de penetración tisular que los haces térmicos utilizados originalmente en los Estados Unidos y Japón. Este estudio difirió significativamente de todos los ensayos clínicos anteriores en que se aumentó la cantidad total de BPA administrada (900 mg/kg), y se infundió por vía intravenosa durante 6 horas. Esto se basó en estudios animales experimentales en ratas portadoras de gliomas que demostraron una mayor absorción de BPA al infiltrarse en las células tumorales después de una infusión de 6 horas. [33] [40] [41] [49] El tiempo de infusión más prolongado del BPA fue bien tolerado por los 30 pacientes que se inscribieron en este estudio. Todos fueron tratados con 2 campos, y la dosis cerebral total promedio fue de 3,2–6,1 Gy (ponderada), y la dosis mínima al tumor varió de 15,4 a 54,3 Gy (w). Ha habido cierto desacuerdo entre los investigadores suecos con respecto a la evaluación de los resultados. Con base en datos de supervivencia incompletos, se informó que la MeST fue de 14,2 meses y el tiempo hasta la progresión del tumor fue de 5,8 meses. [40] Sin embargo, un examen más cuidadoso [41] de los datos de supervivencia completos reveló que la MeST fue de 17,7 meses en comparación con los 15,5 meses que se han informado para los pacientes que recibieron la terapia estándar de cirugía, seguida de radioterapia (RT) y el fármaco temozolomida (TMZ). [50] Además, la frecuencia de eventos adversos fue menor después de BNCT (14%) que después de radioterapia (RT) sola (21%) y ambos fueron menores que los observados después de RT en combinación con TMZ. Si estos datos de supervivencia mejorados, obtenidos utilizando una dosis más alta de BPA y un tiempo de infusión de 6 horas, pueden ser confirmados por otros, preferiblemente en un ensayo clínico aleatorizado , podrían representar un avance significativo en la BNCT de tumores cerebrales, especialmente si se combina con un refuerzo de fotones.

Estudios clínicos de BNCT para tumores extracraneales

Cánceres de cabeza y cuello

El avance clínico más importante de los últimos 15 años [51] ha sido la aplicación de BNCT para tratar a pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello que no habían respondido a ninguna otra terapia. Estos estudios fueron iniciados por primera vez por Kato et al. en Japón. [51] [52] y posteriormente seguidos por varios otros grupos japoneses y por Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro y sus colaboradores en Finlandia. [14] Todos estos estudios emplearon BPA como agente de administración de boro, generalmente solo pero ocasionalmente en combinación con BSH. Se ha tratado a un grupo muy heterogéneo de pacientes con una variedad de tipos histopatológicos de tumores, la mayor parte de los cuales tenían carcinomas de células escamosas recurrentes. Kato et al. han informado sobre una serie de 26 pacientes con cáncer muy avanzado para quienes no había más opciones de tratamiento. [51] Se administró BPA + BSH o BPA solo mediante una infusión intravenosa de 1 o 2 h, seguida de BNCT utilizando un haz epitérmico. En esta serie, hubo regresiones completas en 12 casos, 10 regresiones parciales y progresión en 3 casos. La MST fue de 13,6 meses y la supervivencia a los 6 años fue del 24%. Las complicaciones significativas relacionadas con el tratamiento (eventos "adversos") incluyeron mucositis transitoria, alopecia y, raramente, necrosis cerebral y osteomielitis.

Kankaanranta et al. han publicado sus resultados en un estudio prospectivo de fase I/II de 30 pacientes con carcinomas de células escamosas inoperables y localmente recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. [14] Los pacientes recibieron dos o, en algunos casos, un tratamiento con BNCT utilizando BPA (400 mg/kg), administrado por vía intravenosa durante 2 horas, seguido de irradiación con neutrones. De los 29 pacientes evaluados, hubo 13 remisiones completas y 9 remisiones parciales, con una tasa de respuesta general del 76%. El efecto adverso más común fue mucositis oral, dolor oral y fatiga. Con base en los resultados clínicos, se concluyó que la BNCT fue eficaz para el tratamiento de pacientes inoperables, previamente irradiados con cáncer de cabeza y cuello. Algunas respuestas fueron duraderas, pero la progresión fue común, generalmente en el sitio del tumor previamente recurrente. Como se indicó anteriormente en la sección sobre fuentes de neutrones, todos los estudios clínicos han finalizado en Finlandia, por diversas razones, incluidas las dificultades económicas de las dos empresas directamente involucradas, VTT y Boneca. Sin embargo, los estudios clínicos que utilizan una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada por Neutron Therapeutics e instalada en el Hospital Universitario de Helsinki deberían estar completamente funcionales para 2022. [45] Finalmente, un grupo en Taiwán , dirigido por Ling-Wei Wang y sus colaboradores en el Hospital General de Veteranos de Taipei, ha tratado a 17 pacientes con cánceres de cabeza y cuello localmente recurrentes en el Reactor de piscina abierta Tsing Hua (THOR) de la Universidad Nacional Tsing Hua . [53] La supervivencia general a dos años fue del 47% y el control loco-regional a dos años fue del 28%. Se están realizando más estudios para optimizar aún más su régimen de tratamiento.

Otros tipos de tumores

Melanoma y enfermedad de Paget extramamaria

Otros tumores extracraneales que han sido tratados con BNCT incluyen melanomas malignos . Los estudios originales fueron realizados en Japón por el difunto Yutaka Mishima y su equipo clínico en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Kobe [54] utilizando BPA inyectado localmente y un haz de neutrones térmicos. Es importante señalar que fue Mishima quien utilizó por primera vez BPA como agente de administración de boro, y este enfoque posteriormente se extendió a otros tipos de tumores basados ​​en los estudios animales experimentales de Coderre et al. en el Laboratorio Nacional de Brookhaven. [55] Se logró un control local en casi todos los pacientes, y algunos se curaron de sus melanomas. Hiratsuka et al. han tratado a pacientes con melanoma de la región de la cabeza y el cuello, la vulva y la enfermedad de Paget extramamaria de la región genital con resultados clínicos prometedores. [56] El primer ensayo clínico de BNCT en Argentina para el tratamiento de melanomas se realizó en octubre de 2003 [57] y desde entonces varios pacientes con melanomas cutáneos han sido tratados como parte de un ensayo clínico de Fase II en el reactor nuclear RA-6 en Bariloche. El haz de neutrones tiene un espectro de neutrones térmico-hipertérmico mixto que se puede utilizar para tratar tumores superficiales. [57] El Irradiador de Neutrones In-Hospital (IHNI) en Beijing se ha utilizado para tratar a un pequeño número de pacientes con melanomas cutáneos con una respuesta completa de la lesión primaria y sin evidencia de lesión por radiación tardía durante un período de seguimiento de más de 24 meses. [58]

Cáncer colorrectal

Zonta y sus colaboradores de la Universidad de Pavía (Italia) han tratado a dos pacientes con cáncer de colon que se había extendido al hígado. [59] El primero fue tratado en 2001 y el segundo a mediados de 2003. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de BPA, seguida de la extirpación del hígado (hepatectomía), que fue irradiado fuera del cuerpo (BNCT extracorpóreo) y luego retrasplantado al paciente. El primer paciente se comportó notablemente bien y sobrevivió durante más de 4 años después del tratamiento, pero el segundo murió al mes de complicaciones cardíacas. [60] Claramente, se trata de un enfoque muy desafiante para el tratamiento de las metástasis hepáticas y es poco probable que alguna vez se utilice ampliamente. Sin embargo, los buenos resultados clínicos en el primer paciente establecieron una prueba de principio . Finalmente, Yanagie y sus colegas de la Universidad Farmacéutica Meiji (Japón) han tratado a varios pacientes con cáncer rectal recurrente utilizando BNCT. Aunque no se han informado resultados a largo plazo, hubo evidencia de respuestas clínicas a corto plazo. [61]

Los aceleradores como fuentes de neutrones

Los aceleradores son actualmente la fuente principal de neutrones epitermales para la BNCT clínica. Los primeros artículos relacionados con su posible uso se publicaron en la década de 1980 y, como resumen Blue y Yanch, [62] este tema se convirtió en un área activa de investigación a principios de la década de 2000. Sin embargo, fue el desastre nuclear de Fukushima en Japón en 2011 lo que dio impulso a su desarrollo para uso clínico. Los aceleradores también se pueden utilizar para producir neutrones epitermales. Hoy en día, varias fuentes de neutrones basadas en aceleradores (ABNS) están disponibles comercialmente o en desarrollo. La mayoría de los sistemas existentes o planificados utilizan la reacción del litio-7, 7Li (p,n) 7Be o la reacción del berilio-9, 9Be (p,n) 9B , para generar neutrones, aunque también se han considerado otras reacciones nucleares. [63] La reacción del litio-7 requiere un acelerador de protones con energías entre 1,9 y 3,0 MeV, mientras que la reacción del berilio-9 normalmente utiliza aceleradores con energías entre 5 y 30 MeV. Aparte de la menor energía de protones que requiere la reacción del litio-7, su principal beneficio es la menor energía de los neutrones producidos. Esto a su vez permite el uso de moderadores más pequeños, haces de neutrones "más limpios" y una menor activación de neutrones. Los beneficios de la reacción del berilio-9 incluyen un diseño y eliminación simplificados del objetivo, una larga vida útil del objetivo y una menor corriente requerida del haz de protones.

Dado que los haces de protones para BNCT son bastante potentes (~20-100 kW), el objetivo generador de neutrones debe incorporar sistemas de refrigeración capaces de eliminar el calor de forma segura y fiable para proteger el objetivo de daños. En el caso del litio-7, este requisito es especialmente importante debido al bajo punto de fusión y la volatilidad química del material del objetivo. Se han empleado chorros líquidos, microcanales y objetivos giratorios para resolver este problema. Varios investigadores han propuesto el uso de objetivos de litio-7 líquido en los que el material del objetivo funciona también como refrigerante. [64] [65] En el caso del berilio-9, se pueden emplear objetivos "delgados", en los que los protones se quedan en reposo y depositan gran parte de su energía en el fluido refrigerante. La degradación del objetivo debido a la exposición al haz ("formación de ampollas") es otro problema que debe resolverse, ya sea utilizando capas de materiales resistentes a la formación de ampollas o esparciendo los protones sobre una gran superficie del objetivo. Dado que las reacciones nucleares producen neutrones con energías que van desde < 100 keV hasta decenas de MeV, se debe utilizar un ensamblaje de modelado de haz (BSA) [66] para moderar, filtrar, reflejar y colimar el haz de neutrones para lograr el rango de energía epitermal, el tamaño y la dirección del haz de neutrones deseados. Los BSA suelen estar compuestos de una variedad de materiales con propiedades nucleares deseables para cada función. Un BSA bien diseñado debe maximizar el rendimiento de neutrones por protón y, al mismo tiempo, minimizar la contaminación por neutrones rápidos, neutrones térmicos y gamma. También debe producir un haz claramente delimitado y generalmente dirigido hacia adelante que permita un posicionamiento flexible del paciente en relación con la apertura. [67] Un desafío clave para un ABNS es la duración del tiempo de tratamiento: dependiendo de la intensidad del haz de neutrones, los tratamientos pueden durar hasta una hora o más. Por lo tanto, es deseable reducir el tiempo de tratamiento tanto para la comodidad del paciente durante la inmovilización como para aumentar el número de pacientes que podrían tratarse en un período de 24 horas. El aumento de la intensidad del haz de neutrones para la misma corriente de protones mediante el ajuste del BSA se logra a menudo a costa de una menor calidad del haz (niveles más altos de neutrones rápidos no deseados o rayos gamma en el haz o una colimación deficiente del haz). Por lo tanto, aumentar la corriente de protones suministrada por los sistemas BNCT de ABNS sigue siendo un objetivo clave de los programas de desarrollo tecnológico.

La siguiente tabla resume las instalaciones ABNS existentes o planificadas para uso clínico (actualizado en noviembre de 2024).

Estudios clínicos que utilizan fuentes de neutrones aceleradores

Tratamiento de los gliomas malignos recurrentes

El mayor avance individual en el avance clínico de la BNCT ha sido la introducción de fuentes de neutrones basadas en ciclotrones (c-BNS) en Japón. Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata han liderado el camino con el tratamiento de pacientes con glioblastomas recurrentes (GBM). [74] [75] En su ensayo clínico de fase II, utilizaron el acelerador Sumitomo Heavy Industries en el Osaka Medical College, Kansai BNCT Medical Center para tratar a un total de 24 pacientes. [74] Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 20 y 75 años, y todos habían recibido previamente un tratamiento estándar que consistía en cirugía seguida de quimioterapia con temozolomida (TMZ) y radioterapia convencional. Eran candidatos para el tratamiento con BNCT porque sus tumores habían reaparecido y estaban progresando en tamaño. Recibieron una infusión intravenosa de una fórmula patentada de boronofenilalanina enriquecida con 10 B ("Borofalan", StellaPharma Corporation, Osaka, Japón) antes de la irradiación con neutrones. El criterio principal de valoración de este estudio fue la tasa de supervivencia a 1 año después de la BNCT, que fue del 79,2 %, y la tasa de supervivencia global media fue de 18,9 meses. Con base en estos resultados, se concluyó que la BNCT con c-BNS era segura y dio como resultado una mayor supervivencia de los pacientes con gliomas recurrentes. Aunque hubo un mayor riesgo de edema cerebral debido a la reirradiación, esto se controló fácilmente. [74] Como resultado de este ensayo, el acelerador Sumitomo fue aprobado por la autoridad regulatoria japonesa con jurisdicción sobre dispositivos médicos, y se están realizando más estudios con pacientes que tienen meningiomas recurrentes de alto grado (malignos). Sin embargo, se han suspendido más estudios para el tratamiento de pacientes con GBM a la espera de un análisis adicional de los resultados.

Tratamiento de cánceres recurrentes o localmente avanzados de cabeza y cuello

Katsumi Hirose y sus colaboradores del Southern Tohoku BNCT Research Center en Koriyama, Japón, han informado recientemente sobre sus resultados después de tratar a 21 pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. [76] Todos estos pacientes habían recibido cirugía, quimioterapia y radioterapia convencional. Ocho de ellos tenían carcinomas de células escamosas recurrentes (R-SCC), y 13 tenían carcinomas de células no escamosas (nSCC) recurrentes (R) o localmente avanzados (LA). La tasa de respuesta general fue del 71%, y las tasas de respuesta completa y respuesta parcial fueron del 50% y 25%, respectivamente, para los pacientes con R-SCC y del 80% y 62%, respectivamente, para aquellos con R o LA SCC. Las tasas generales de supervivencia a 2 años para los pacientes con R-SCC o nSCC R/LA fueron del 58% y 100%, respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado, y los eventos adversos fueron los que generalmente se asocian con el tratamiento de radiación convencional de estos tumores. Estos pacientes habían recibido una formulación patentada de boronofenilalanina enriquecida con 10 B (Borofalan), que se administró por vía intravenosa. Aunque no se identificó el fabricante del acelerador, presumiblemente fue el fabricado por Sumitomo Heavy Industries, Ltd., que se indicó en los agradecimientos de su informe. [76] Con base en este ensayo clínico de fase II, los autores sugirieron que la BNCT con Borofalan y c-BENS era un tratamiento prometedor para los cánceres recurrentes de cabeza y cuello, aunque se requerirían estudios adicionales para establecer esto firmemente.

El futuro

La BNCT clínica se utilizó primero para tratar tumores cerebrales altamente malignos y posteriormente para melanomas de la piel que eran difíciles de tratar mediante cirugía. Más tarde, se utilizó como un tipo de terapia de "rescate" para pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. Los resultados clínicos fueron lo suficientemente prometedores como para conducir al desarrollo de fuentes de neutrones aceleradores, que se utilizarán casi exclusivamente en el futuro. [45] Los desafíos para el éxito clínico futuro de la BNCT que deben superarse incluyen los siguientes: [77] [78] [1] [2] [79] [80]

  1. Optimización de los paradigmas de dosificación, entrega y administración de BPA y BSH.
  2. El desarrollo de agentes de administración de boro más selectivos para tumores para BNCT y su evaluación en animales grandes y, en última instancia, en humanos.
  3. Dosimetría precisa en tiempo real para estimar mejor las dosis de radiación administradas al tumor y a los tejidos normales en pacientes con tumores cerebrales y cáncer de cabeza y cuello.
  4. Evaluación clínica adicional de fuentes de neutrones basadas en aceleradores para el tratamiento de tumores cerebrales, cáncer de cabeza y cuello y otras neoplasias malignas.
  5. Reduciendo el coste.

Véase también

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