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Tapsigargin

La tapsigargina es un inhibidor no competitivo de la ATPasa de Ca 2+ del retículo sarcoplasmático ( SERCA ). [1] Estructuralmente, la tapsigargina se clasifica como un guaianólido y se extrae de una planta, Thapsia garganica . [2] Es un promotor tumoral en células de mamíferos. [3]

La tapsigargina aumenta la concentración de calcio citosólico (intracelular) al bloquear la capacidad de la célula para bombear calcio al retículo sarcoplásmico y endoplasmático. El agotamiento de las reservas puede activar de forma secundaria los canales de calcio de la membrana plasmática , lo que permite una entrada de calcio al citosol. El agotamiento de las reservas de calcio del RE conduce al estrés del RE y a la activación de la respuesta de la proteína desplegada . [4] El estrés del RE no resuelto puede conducir acumulativamente a la muerte celular. [5] [6] El agotamiento prolongado de las reservas puede proteger contra la ferroptosis a través de la remodelación de los fosfolípidos sintetizados por el RE. [7]

El tratamiento con tapsigargina y el agotamiento de calcio del RE resultante inhiben la autofagia independientemente de la UPR. [8] [9]

La tapsigargina es útil en la experimentación que examina los impactos del aumento de las concentraciones de calcio citosólico y el agotamiento del calcio del RE.

Un estudio de la Universidad de Nottingham mostró resultados prometedores para su uso contra el Covid-19 y otros coronavirus.

Biosíntesis

La biosíntesis completa de la tapsigargina aún no se ha dilucidado. Una biosíntesis propuesta comienza con el pirofosfato de farnesilo . El primer paso está controlado por la enzima germacreno B sintasa. En el segundo paso, la posición C(8) se activa fácilmente para una oxidación alílica debido a la posición del doble enlace. El siguiente paso es la adición de la fracción aciloxi por una acetiltransferasa P450; que es una reacción bien conocida para la síntesis del diterpeno, taxol . En el tercer paso, el anillo de lactona se forma mediante una enzima del citocromo P450 utilizando NADP + . Con el grupo butiloxi en el C(8), la formación solo generará el anillo de lactona 6,12. El cuarto paso es una epoxidación que inicia el último paso de la formación de la base guaianólida. En el quinto paso, una enzima P450 cierra la estructura 5 + 7 de la guaianólida. El cierre del anillo es importante, porque se realizará mediante la 1,10-epoxidación para retener el doble enlace 4,5- necesario en la tapsigargina. No se sabe si las modificaciones secundarias del guaianolido ocurren antes o después de la formación de la tapsigargina, pero será necesario tenerlas en cuenta al dilucidar la verdadera biosíntesis. También debe tenerse en cuenta que varias de estas enzimas son P450, por lo tanto, es probable que el oxígeno y el NADPH sean cruciales para esta biosíntesis, así como otros cofactores como Mg2 + y Mn2 + . [10]

Investigación

Dado que la inhibición de SERCA es un mecanismo de acción que se ha utilizado para atacar tumores sólidos, la tapsigargina ha despertado el interés de la investigación. Un profármaco de tapsigargina, la mipsagargina, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del glioblastoma . [11] [12] [13] [14]

La actividad biológica también ha atraído la investigación sobre la síntesis de laboratorio de la tapsigargina. Hasta la fecha, se han informado tres síntesis distintas: una de Steven V. Ley , [15] una de Phil Baran , [16] y una de P. Andrew Evans. [17]

Los estudios preclínicos demostraron que otros efectos de la tapsigargina incluyen la supresión de la actividad de los receptores nicotínicos de acetilcolina en las neuronas del plexo submucoso del íleon de cobaya [18] y del ganglio cervical superior de rata . [19]

Estudios de laboratorio en la Universidad de Nottingham, utilizando cultivos celulares in vitro , indican un posible potencial como antiviral de amplio espectro, con actividad contra el virus COVID-19 (SARS-CoV-2), un virus del resfriado común, el virus respiratorio sincitial (VSR) y el virus de la influenza A. [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ Rogers TB, Inesi G, Wade R, Lederer WJ (1995). "Uso de thapsigargin para estudiar la homeostasis del Ca2+ en células cardíacas". Biosci. Rep . 15 (5): 341–9. doi :10.1007/BF01788366. PMID  8825036. S2CID  29613387.
  2. ^ Rasmussen U, Brøogger Christensen S, Sandberg F (1978). "Tapsigargina y thapsigargicina, dos nuevos liberadores de histamina de Thapsia garganica L." Acta Pharm. Suec . 15 (2): 133–140. PMID  79299.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  3. ^ Hakii H, Fujiki, H., Suganuma, M., Nakayasu, M., Tahira, T., Sugimura, T., Scheuer, PJ, Christensen, SB (1986). "Thapsigargin, un secretagogo de histamina, es un promotor tumoral de tipo no 12-O-tetradecanolforbol-13-acetato (TPA) en la carcinogénesis de piel de ratón en dos etapas". Revista de investigación del cáncer y oncología clínica . 111 (3): 177–181. doi :10.1007/BF00389230. PMID  2426275. S2CID  19093742.
  4. ^ Malhotra JD, Kaufman RJ (diciembre de 2007). "El retículo endoplasmático y la respuesta de la proteína desplegada". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 18 (6): 716–731. doi :10.1016/j.semcdb.2007.09.003. PMC 2706143 . PMID  18023214. 
  5. ^ Hetz C, Papa FR (enero de 2018). "La respuesta de las proteínas desplegadas y el control del destino celular". Molecular Cell . 69 (2): 169–181. doi : 10.1016/j.molcel.2017.06.017 . PMID  29107536.
  6. ^ Sano R, Reed JC (1 de diciembre de 2013). "Mecanismos de muerte celular inducidos por estrés de RE". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1833 (12): 3460–3470. doi :10.1016/j.bbamcr.2013.06.028. ISSN  0167-4889. PMC 3834229 . PMID  23850759. 
  7. ^ Xin S, Mueller C, Pfeiffer S, Kraft VA, Merl-Pham J, Bao X, Feederle R, Jin X, Hauck SM, Schmitt-Kopplin P, Schick JA (18 de octubre de 2021). "MS4A15 impulsa la resistencia a la ferroptosis a través de la remodelación de lípidos restringida por calcio". Muerte celular y diferenciación . 29 (3): 670–686. doi :10.1038/s41418-021-00883-z. ISSN  1476-5403. PMC 8901757 . PMID  34663908. S2CID  239025829. 
  8. ^ Engedal N, Torgersen ML, Guldvik IJ, Barfeld SJ, Bakula D, Sætre F, Hagen LK, Patterson JB, Proikas-Cezanne T (25 de octubre de 2013). "La modulación de la homeostasis del calcio intracelular bloquea la formación de autofagosomas". Autofagia . 9 (10): 1475-1490. doi : 10.4161/auto.25900 . ISSN  1554-8627. PMID  23970164.
  9. ^ Ganley IG, Wong PM, Gammoh N, Jiang X (2011). "Mecanismo de fusión autofagosómica-lisosomal distinto revelado por la detención de la autofagia inducida por la tapsigargina" (PDF) . Molecular Cell . 42 (6): 731–743. doi :10.1016/j.molcel.2011.04.024. PMC 3124681 . PMID  21700220. 
  10. ^ Drew, DP, Krichau, N., Reichwald, K., Simonsen, HT (2009). "Guaianolides en apiaceae: perspectivas sobre farmacología y biosíntesis". Phytochem. Rev . 8 (3): 581–599. Bibcode :2009PChRv...8..581D. doi :10.1007/s11101-009-9130-z. S2CID  37287410.
  11. ^ Denmeade SR, Mhaka AM, Rosen DM, Brennen WN, Dalrymple S, Dach I, Olesen C, Gurel B, Demarzo AM, Wilding G, Carducci MA, Dionne CA, Møller JV, Nissen P, Christensen SB, Isaacs JT (2012). "Ingeniería de un profármaco de células endoteliales tumorales activado por antígeno de membrana específico de próstata para la terapia del cáncer". Science Translational Medicine . 4 (140): 140ra86. doi :10.1126/scitranslmed.3003886. PMC 3715055 . PMID  22745436. 
  12. ^ Andersen T, López C, Manczak T, Martinez K, Simonsen H (2015). "Thapsigargin: de Thapsia L. a Mipsagargin". Moléculas . 20 (4): 6113–27. doi : 10.3390/moléculas20046113 . PMC 6272310 . PMID  25856061. 
  13. ^ "Mipsagargina". Diccionario de fármacos del NCI . Instituto Nacional del Cáncer . 2 de febrero de 2011.
  14. ^ "Ensayos clínicos: mipsagargina". Instituto Nacional del Cáncer . 17 de agosto de 2017.
  15. ^ Ball M, Andrews SP, Wierschem F, Cleator E, Smith MD, Ley SV (2007). "Síntesis total de la tapsigargina, un potente inhibidor de la bomba SERCA". Organic Letters . 9 (4): 663–6. doi :10.1021/ol062947x. PMID  17256950.
  16. ^ Chu H, Smith JM, Felding J, Baran PS (2017). "Síntesis escalable de (−)-Tapsigargina". ACS Central Science . 3 (1): 47–51. doi :10.1021/acscentsci.6b00313. PMC 5269647 . PMID  28149952. 
  17. ^ Chen D, Evans PA (2017). "Una síntesis total concisa, eficiente y escalable de tapsigargina y nortrilobolida a partir de (R)-(-)-carvona". J. Am. Chem. Soc . 139 (17): 6046–6049. doi :10.1021/jacs.7b01734. PMID  28422492.
  18. ^ Glushakov AV, Glushakova HY, Skok VI (15 de enero de 1999). "Modulación de la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina en neuronas submucosas por mensajeros intracelulares". Journal of the Autonomic Nervous System . 75 (1): 16–22. doi :10.1016/S0165-1838(98)00165-9. ISSN  0165-1838. PMID  9935265 – vía https://doi.org/10.1016/S0165-1838(98)00165-9. {{cite journal}}: Enlace externo en |via=( ayuda )
  19. ^ Voitenko SV, Bobryshev AY, Skok VI (1 de enero de 2000). "Regulación intracelular de los colinceptores nicotínicos neuronales". Neurociencia y fisiología del comportamiento . 30 (1): 19–25. doi :10.1007/BF02461388. ISSN  0097-0549. PMID  10768368. S2CID  10990124.
  20. ^ "Descubren un potente tratamiento antiviral contra la COVID-19 que podría cambiar la forma de gestionar las epidemias". 2 de febrero de 2021.

<15.Dey. S.; Bajaj, S. O "Prometedor fármaco anticanceroso thapsigargin: una perspectiva hacia la síntesis total" Comunicación sintética 2018, 48(1), 1-13/>

Lectura adicional