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Setmelanotida

Setmelanotida , comercializada bajo la marca Imcivree , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la obesidad genética causada por una mutación rara de un solo gen. [4] [5] [6]

Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones en el lugar de la inyección, hiperpigmentación de la piel (manchas cutáneas que son más oscuras que la piel circundante), dolor de cabeza y efectos secundarios gastrointestinales (como náuseas, diarrea y dolor abdominal), entre otros. [5] Se han producido erecciones espontáneas del pene en hombres y reacciones sexuales adversas en mujeres con el tratamiento. [5] También se han producido depresión e ideación suicida con setmelanotida. [5]

La setmelanotida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2020, [7] [8] y en la Unión Europea en julio de 2021. [6] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [9] [8]

Usos médicos

La setmelanotida está indicada para el control crónico del peso (pérdida de peso y mantenimiento del peso durante al menos un año) en personas de seis años o más con obesidad debido a tres enfermedades genéticas raras: deficiencia de proopiomelanocortina (POMC), deficiencia de proproteína subtilisina/kexina tipo 1 (PCSK1) y deficiencia del receptor de leptina (LEPR) confirmada por pruebas genéticas que demuestran variantes en los genes POMC, PCSK1 o LEPR considerados patógenos (causantes de enfermedad), probablemente patógenos o de significado incierto. [4] [5] [6] La setmelanotida es el primer tratamiento aprobado por la FDA para estas enfermedades genéticas. [5]

La setmelanotida no está aprobada para la obesidad debido a la sospecha de deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR con variantes clasificadas como benignas (que no causan enfermedad) o probablemente benignas u otros tipos de obesidad, incluida la obesidad asociada con otros síndromes genéticos y la obesidad general (poligénica). [5]

Farmacología

La setmelanotida se une a los receptores MC 4 y los activa en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo y en el área hipotalámica lateral (LHA), áreas involucradas en la regulación del apetito , y se cree que esta acción es la base de sus efectos supresores del apetito . [10] Además de reducir el apetito, la setmelanotida aumenta el gasto energético en reposo tanto en animales obesos como en humanos. [11] Es importante destacar que, a diferencia de otros agonistas del receptor MC 4 , como LY-2112688, no se ha descubierto que la setmelanotida produzca aumentos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial . [12]

Se ha informado que la setmelanotida posee el siguiente perfil de actividad ( cAMP , CE50 ): MC 4 (0,27 nM) > MC 3 (5,3 nM) ≈ MC 1 ( 5,8 nM) > MC 5 (1600 nM) ≟ MC 2 (>1000 nM). [13] (selectividad 19,6 veces mayor para MC 4 sobre MC 3 , el segundo objetivo de mayor actividad).

Historia

La setmelanotida fue inventada en Ipsen . [14] Inicialmente se conocía como BIM-22493 y luego como RM-493 e IRC-022493.

Se evaluó en dos estudios clínicos de un año. [5] El primer estudio inscribió a 10 participantes con obesidad y deficiencia confirmada o sospechada de POMC o PCSK1, mientras que el segundo estudio inscribió a 11 participantes con obesidad y deficiencia confirmada o sospechada de LEPR; todos los participantes tenían seis años o más. [5] La mayoría de los participantes habían perdido más del 10% de su peso corporal inicial después de un año de tratamiento. [5] Algunos participantes también informaron que sentían menos hambre. [5]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió la solicitud de designación de setmelanotida como enfermedad huérfana, designación de terapia innovadora y revisión prioritaria. [5] La FDA otorgó la aprobación de Imcivree a Rhythm Pharmaceutical, Inc. [5] [7]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

En 2021, el costo fue de $330 por 1 mg. [15]

Estatus legal

La setmelanotida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2020. [7] [8]

La setmelanotida fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en julio de 2021. [6] [16]

Investigación

La setmelanotida es un fármaco peptídico y un medicamento contra la obesidad en fase de investigación que actúa como agonista selectivo del receptor MC 4 ; [17] [12] la estructura del complejo unido se ha determinado recientemente. [18] Su secuencia peptídica es Ac-Arg-Cys(1)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(1)-NH2. Fue descubierto por primera vez en Ipsen y está siendo desarrollado por Rhythm Pharmaceuticals para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [17] Además, Rhythm Pharmaceuticals está realizando ensayos de setmelanotida para el tratamiento del síndrome de Prader-Willi (PWS), un trastorno genético que incluye deficiencia del receptor MC 4 y síntomas asociados como apetito excesivo y obesidad. [19] A diciembre de 2014, el fármaco se encuentra en ensayos clínicos de fase II para la obesidad y el PWS. [17] [20] [21] [ necesita actualización ] Hasta el momento, los datos preliminares no han demostrado ningún beneficio de Setmelanotide en el síndrome de Prader-Willi. [22]

El medicamento tiene cierta eficacia en personas obesas que carecen de las variantes genéticas para las que está aprobado, pero su seguridad y eficacia en esta población más amplia no se comprenden bien. [15]

Referencias

  1. ^ "Base resumida de la decisión sobre Imcivree". Health Canada . 7 de julio de 2023 . Consultado el 4 de octubre de 2023 .
  2. ^ "Detalles de: Imcivree". Health Canada . 12 de julio de 2023 . Consultado el 4 de octubre de 2023 .
  3. ^ https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00070511.PDF [ URL desnuda PDF ]
  4. ^ abc "Solución de Imcivree-setmelanotida". DailyMed . Consultado el 25 de diciembre de 2020 .
  5. ^ abcdefghijklmn «La FDA aprueba el primer tratamiento para el control del peso en personas con determinadas enfermedades genéticas raras». Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 27 de noviembre de 2020. Consultado el 27 de noviembre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  6. ^ abcde «Imcivree EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 19 de mayo de 2021. Consultado el 22 de julio de 2021 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  7. ^ abc «Paquete de aprobación de medicamentos: Imcivree». Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 23 de diciembre de 2020. Consultado el 18 de enero de 2021 .
  8. ^ abc «La FDA aprueba el primer tratamiento para el control del peso». Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 30 de septiembre de 2021. Consultado el 12 de febrero de 2022 .
  9. ^ "Aprobaciones de nuevas terapias farmacológicas 2020". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 31 de diciembre de 2020. Consultado el 17 de enero de 2021 .
  10. ^ Kim GW, Lin JE, Blomain ES, Waldman SA (enero de 2014). "Farmacoterapia antiobesidad: nuevos fármacos y dianas emergentes". Farmacología clínica y terapéutica . 95 (1): 53–66. doi :10.1038/clpt.2013.204. PMC 4054704 . PMID  24105257. 
  11. ^ Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, Mullins KP, Staker P, Brychta RJ, et al. (abril de 2015). "RM-493, un agonista del receptor de melanocortina-4 (MC4R), aumenta el gasto energético en reposo en individuos obesos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 100 (4): 1639–45. doi :10.1210/jc.2014-4024. PMC 4399297 . PMID  25675384. 
  12. ^ ab Kievit P, Halem H, Marks DL, Dong JZ, Glavas MM, Sinnayah P, et al. (febrero de 2013). "El tratamiento crónico con un agonista del receptor de melanocortina-4 provoca pérdida de peso, reduce la resistencia a la insulina y mejora la función cardiovascular en macacos rhesus obesos inducidos por la dieta". Diabetes . 62 (2): 490–497. doi :10.2337/db12-0598. PMC 3554387 . PMID  23048186. 
  13. ^ Muniyappa R, Chen K, Brychta R, Abel B, Mullins K, Staker P, et al. (junio de 2014). "Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado para evaluar el efecto de un agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4R), RM-493, en el gasto energético en reposo (GER) en sujetos obesos" (PDF) . Endocrine Reviews . 35 (3). Rhythm Pharmaceuticals. Archivado desde el original (PDF) el 22 de mayo de 2015 . Consultado el 21 de mayo de 2015 .
  14. ^ Patente estadounidense US 8,039,435 B2, "Ligandos del receptor de melanocortina", 18 de octubre de 2011, Inventores: Zheng Xin Dong, Jacques-Pierre Moreau
  15. ^ por Ryan DH (septiembre de 2021). "Medicamentos antiobesidad de próxima generación: setmelanotida, semaglutida, tirzepatida y bimagrumab: ¿qué significan para la práctica clínica?". Journal of Obesity & Metabolic Syndrome . 30 (3): 196–208. doi :10.7570/jomes21033. PMC 8526285 . PMID  34518444. 
  16. ^ "Información del producto Imcivree". Registro de medicamentos de la Unión . Consultado el 3 de marzo de 2023 .
  17. ^ abc Lee EC, Carpino PA (2015). "Moduladores del receptor de melanocortina-4 para el tratamiento de la obesidad: un análisis de patentes (2008-2014)". Analista de patentes farmacéuticas . 4 (2): 95–107. doi :10.4155/ppa.15.1. PMID  25853469.
  18. ^ Israeli H, Degtjarik O, Fierro F, Chunilal V, Gill AK, Roth NJ, et al. (mayo de 2021). "La estructura revela el mecanismo de activación del receptor MC4 para iniciar la señalización de saciedad". Science . 372 (6544): 808–814. Bibcode :2021Sci...372..808I. doi :10.1126/science.abf7958. PMID  33858992. S2CID  233260097.
  19. ^ "Obesidad y diabetes causadas por deficiencias genéticas en la vía MC4". Rhythm Pharmaceuticals. Archivado desde el original el 14 de junio de 2015. Consultado el 21 de mayo de 2015 .
  20. ^ Jackson VM, Price DA, Carpino PA (agosto de 2014). "Medicamentos en investigación en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la obesidad: implicaciones para el desarrollo futuro de nuevas terapias". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 23 (8): 1055–1066. doi :10.1517/13543784.2014.918952. PMID  25000213. S2CID  23198484.
  21. ^ "RM-493: un agonista MC4 de primera clase y listo para la fase 2: una nueva clase de fármaco para el tratamiento de la obesidad y la diabetes". Rhythm Pharmaceuticals. Archivado desde el original el 14 de junio de 2015. Consultado el 21 de mayo de 2015 .
  22. ^ Duis J, van Wattum PJ, Scheimann A, Salehi P, Brokamp E, Fairbrother L, et al. (Marzo de 2019). "Un enfoque multidisciplinario para el manejo clínico del síndrome de Prader-Willi". Genética molecular y medicina genómica . 7 (3): e514. doi :10.1002/mgg3.514. PMC 6418440 . PMID  30697974. 

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