La reacción de Davis-Beirut es una heterociclación que forma enlaces N,N que crea numerosos tipos de 2H - indazoles e indazolonas tanto en condiciones ácidas como básicas [1] [2] [3] [4] [5] La reacción de Davis-Beirut lleva el nombre de las respectivas universidades de Mark Kurth y Makhluf Haddadin ; Universidad de California, Davis y Universidad Americana de Beirut , y es atractivo porque utiliza materiales de partida económicos y no requiere metales tóxicos. [3] [6] [7]
El mecanismo actual propuesto para la reacción Davis-Beirut en la base fue publicado por primera vez en 2005 por Kurth, Olmstead y Haddadin. La reacción ocurre cuando una 2-nitrobencilamina N -sustituida se calienta en presencia de una base, como NaOH y KOH, y un alcohol e incluye la formación de un carbanión [3] La reacción comienza cuando la base elimina un hidrógeno (1) adyacente al grupo amino secundario, creando un carbanión. Luego, el carbanión extrae oxígeno del grupo nitro (2), que luego es protonado, probablemente por agua. El grupo hidroxilo recién formado (3) luego extrae el hidrógeno de las aminas secundarias , dejando una carga negativa en el nitrógeno y creando un grupo hidroxilo protonado. El oxígeno y sus hidrógenos salen entonces como una molécula de agua (4), creando un doble enlace con el átomo de nitrógeno previamente cargado negativamente. El nuevo enlace pi hace que el carbono adyacente al nitrógeno sea más susceptible al ataque de un alcohol presente (5), que a su vez crea un enlace oxígeno-carbono, un enlace entre los dos átomos de nitrógeno, y empuja electrones hacia la molécula de oxígeno originaria de la amida . Luego, esta molécula se protona (6) para crear una carga neutra neta general. El grupo hidroxilo se protona de manera similar al paso tres (7), creando un buen grupo saliente. Por lo tanto, cuando la base extrae el hidrógeno alfa del átomo de nitrógeno y el grupo éter (8), el flujo de electrones crea dos nuevos enlaces carbono-nitrógeno y provoca la pérdida del grupo hidroxilo protonado como molécula de agua. El producto final producido por este mecanismo es, por tanto, un 2H -indazol 3-oxisustituido .
Existen ligeras variaciones de este mecanismo dependiendo de los materiales de partida y las condiciones (ácidas o básicas) de la reacción. [2] [1] En casos de ataque de oxígeno intramolecular (es decir, el paso 5 del mecanismo propuesto es intramolecular) se forma un intermedio de o -nitrobencilideno imina en comparación con la imina secundaria del mecanismo mostrado. [2]
Además, las reacciones de Davis-Beirut en ácidos forman un carbocatión como uno de sus estados de transición en lugar del carbanión propuesto cuando la reacción ocurre en una base. [3]
Al manipular los materiales de partida de la reacción de Davis-Beirut, los investigadores pueden crear una gran cantidad de derivados de 2 H- indazoles, muchos de los cuales pueden utilizarse para síntesis posteriores. [1] [6] En 2014, se sintetizaron tiazolo-, tiazino- y tiazipino- 2H -indazoles utilizando o -nitrobenzaldhídos o bromuros de o -nitrobencilo y aminotiol alcanos primarios protegidos con S -tritilo con una base, como KOH, en alcohol. [1] La creación de tiazolo-, tiazino- y tiazipino-2 H -indazoles es beneficiosa ya que generalmente son más estables que los oxo-2 H -indazoles formados sin el grupo S -tritilo protegido, y pueden oxidarse fácilmente a sulfonas. [1]
La creación de 2 H -indazoles a través de la reacción de Davis-Beirut también puede ayudar a producir 1 H -indazoles, moléculas naturales y sintéticas con usos farmacéuticos conocidos, como antiinflamatorios y anticancerígenos. [6] [8] Al crear 2 H -indazoles mediante la reacción de Davis-Beirut, el producto puede reaccionar posteriormente con electrófilos, como anhídridos, para crear 1 H -indazoles disustituidos que pueden utilizarse con fines farmacéuticos y otros fines industriales. [6]
Los heterociclos , especialmente los que contienen átomos de nitrógeno, son muy frecuentes en muchos fármacos actualmente en el mercado. [4] Algunos, como los que provienen de 1 H -indazoles, contienen moléculas naturales, mientras que otros son puramente sintéticos. [8] Sin embargo, los 2 H -indazoles son muy raros en la naturaleza en comparación con los compuestos de 1 H -indazol, probablemente debido a la naturaleza compleja de un heterociclo que incluye un enlace nitrógeno-nitrógeno y una cadena lateral de éter. [9] Por lo tanto, el descubrimiento de la reacción de Davis-Beirut proporciona una forma fácil y rentable de crear sintéticamente 2 H -indazoles. [4] Los avances, incluido el éxito de la introducción de la fracción tioéter en el C3 de la estructura 2 H -indazol, han ayudado a crear tratamientos farmacológicos para una variedad de dolencias, incluida la fibrosis quística , con el uso de inhibidores de mieloperoxidasa. [4] [6] [10] Sin embargo, debido a lo reciente del descubrimiento de esta reacción, la mayoría de las investigaciones están dirigidas principalmente por Haddadin, Kurth o ambos, lo que genera un alcance actualmente limitado. [3]