stringtranslate.com

PLK1

La serina/treonina-proteína quinasa PLK1 , también conocida como polo-like kinase 1 (PLK-1) o serina/treonina-proteína quinasa 13 (STPK13), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PLK1 ( polo-like kinase 1) . [5]

Estructura

La PLK1 consta de 603 aminoácidos y pesa 66 kDa. Además del dominio quinasa del extremo N , existen dos regiones polo-box conservadas de 30 aminoácidos en el extremo C. La actividad de la quinasa está regulada, al menos en parte, por las polo-boxes que son funcionalmente importantes tanto para la autoinhibición como para la localización subcelular . [6]

Localización

Durante la interfase, la PLK1 se localiza en los centrosomas . En la mitosis temprana , se asocia con los polos del huso mitótico . Una proteína GFP-PLK1 recombinante se localiza en la región del centrómero / cinetocoro , lo que sugiere un posible papel en la separación de cromosomas. [7]

Regulación del ciclo celular

Plk1 es un desencadenante temprano de la transición G2/M. Plk1 apoya la maduración funcional del centrosoma en G2 tardío/ profase temprana y el establecimiento del huso bipolar. Plk1 fosforila y activa cdc25C, una fosfatasa que desfosforila y activa el complejo ciclinaB/ cdc2 . Plk fosforila y activa componentes del complejo promotor de anafase (APC). El APC, que es activado por las proteínas de la familia Fizzy-Cdc20, es una ubiquitina-proteína ligasa (E3) del ciclo celular que degrada las ciclinas mitóticas , proteínas cromosómicas que mantienen la cohesión de las cromátidas hermanas e inhibidores de la anafase . El huso anormal (Asp), un sustrato de la quinasa Polo, es una proteína asociada a los microtúbulos esencial para el comportamiento correcto de los polos del huso y los microtúbulos de la fase M. Plk1 se localiza en la región central del huso a finales de la mitosis y se asocia con la proteína similar a la kinesina CHO1/MKLP1. La proteína motora homóloga en Drosophila es el producto del gen Pavarotti (PAR). [8] Los estudios han demostrado que la pérdida de la expresión de PLK1 puede inducir vías proapoptóticas e inhibir el crecimiento.

Mitosis

Según estudios de meiosis en levaduras y ratones , la PLK1 humana también puede tener una función reguladora en la meiosis. La quinasa polo CDC5 de S. cerevisiae es necesaria para fosforilar y eliminar la cohesión meiótica durante la primera división celular. En las células con CDC5 agotado, los cinetocoros están biorientados durante la meiosis I, y Mam1, una proteína esencial para la coorientación, no se asocia con los cinetocoros. Se cree que CDC5 tiene funciones en la coorientación de los cinetocoros hermanos y la segregación cromosómica durante la meiosis I. [9]

PLK1 funciona durante la biogénesis del centrosoma meiótico en los espermatocitos del ratón , facilitando así una segregación cromosómica precisa durante la espermatogénesis . [10]

Papel en la tumorigénesis

Plk1 se considera un protooncogén , cuya sobreexpresión se observa a menudo en células tumorales . La aneuploidía y la tumorigénesis también pueden ser resultado de una anomalía del centrosoma , en particular de defectos de amplificación del centrosoma. La duplicación y maduración del centrosoma regulada por Plk1 ocurre desde la fase S tardía hasta la profase. La amplificación anormal del centrosoma puede conducir a husos multipolares y da como resultado una segregación desigual de los cromosomas. La sobreexpresión de Plk1 también aumenta el tamaño del centrosoma y/o el número de centrosomas, lo que también conducirá a una segregación inadecuada de los cromosomas, aneuploidía y tumorigénesis.

Se cree que las propiedades oncogénicas de PLK1 se deben a su papel en la progresión del ciclo celular . La evidencia de apoyo proviene de los estudios de sobreexpresión de PLK1 en la línea celular NIH3T3. Estas células se vuelven capaces de formar focos y crecer en agar blando y, lo que es más importante, estas células pueden formar tumores en ratones desnudos debido a la sobreexpresión de PLK1. [11]

PLK1 también se ha relacionado con vías conocidas que se alteran durante la transformación neoplásica . La activación de la vía supresora de tumores (RB) del retinoblastoma da como resultado la represión del promotor de PLK1 de una manera dependiente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF . En caso de inactivación de RB, la expresión de PLK1 parece estar desregulada. Este nuevo hallazgo sugiere que PLK1 puede ser un objetivo de la vía supresora de tumores (RB) del retinoblastoma.

Además, la PLK1 parece estar involucrada en las vías relacionadas con el supresor tumoral p53 . La evidencia sugiere que la PLK1 puede inhibir la transactivación y las funciones proapoptóticas de la función p53 mediante interacción física y fosforilación . [12]

Importancia clínica

Se está estudiando la PLK1 como diana para fármacos contra el cáncer . Muchos cánceres de colon y de pulmón son causados ​​por mutaciones de K-RAS. Estos cánceres dependen de la PLK1. [ cita requerida ]

Cuando se silenció la expresión de PLK1 con interferencia de ARN en un cultivo celular , las células K-RAS murieron selectivamente, sin dañar las células normales. [13] [14]

El inhibidor de PLK1 volasertib se está evaluando en ensayos clínicos para su uso en leucemia mieloide aguda (LMA). [15] Una combinación de inhibición de PLK1 y EGFR supera la resistencia a fármacos mediada por T790M in vitro e in vivo en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). [16] En el CCECC, las mutaciones de AJUBA median la sensibilidad al tratamiento con inhibidores del ciclo celular, incluido el inhibidor de Plk1 volasertib. [17] En células de CPCNP mesenquimales, la fosforilación de cMet está regulada por la fosforilación de vimentina mediada por Plk1 a través de la integrina β1. La combinación de inhibición de cMet y Plk1 condujo a una regresión tumoral significativa en modelos in vivo de CPCNP tratados con fármacos clínicamente relevantes. [18]

Rigosertib es un inhibidor experimental de RAS/PI3K/PLK1. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que PLK1 interactúa con:

Se ha utilizado el análisis estructural para explicar la amplia especificidad de PLK1. [29]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166851 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030867 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Holtrich U, Wolf G, Bräuninger A, Karn T, Böhme B, Rübsamen-Waigmann H, Strebhardt K (marzo de 1994). "Inducción y regulación negativa de PLK, una quinasa de serina/treonina humana expresada en células y tumores en proliferación". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (5): 1736–40. Bibcode :1994PNAS...91.1736H. doi : 10.1073/pnas.91.5.1736 . PMC 43238 . PMID  8127874. 
  6. ^ Cheng KY, Lowe ED, Sinclair J, Nigg EA, Johnson LN (noviembre de 2003). "La estructura cristalina del dominio de la caja polo de la quinasa-1 similar a polo humana y su complejo fosfopeptídico". The EMBO Journal . 22 (21): 5757–68. doi :10.1093/emboj/cdg558. PMC 275415 . PMID  14592974. 
  7. ^ Lee KS, Oh DY, Kang YH, Park JE (enero de 2008). "Mecanismo autorregulado de la localización de Plk1 en los cinetocoros: lecciones de la interacción Plk1-PBIP1". División celular . 3 : 4. doi : 10.1186/1747-1028-3-4 . PMC 2263035 . PMID  18215321. 
  8. ^ van de Weerdt BC, Medema RH (abril de 2006). "Kinasas tipo polo: un equipo que controla la división". Ciclo Celular . 5 (8): 853–64. doi : 10.4161/cc.5.8.2692 . PMID  16627997.
  9. ^ Soung NK, Park JE, Yu LR, Lee KH, Lee JM, Bang JK, et al. (abril de 2009). "Funciones dependientes e independientes de Plk1 de una variante de empalme de ODF2, hCenexin1, en el centrosoma de células somáticas". Developmental Cell . 16 (4): 539–50. doi :10.1016/j.devcel.2009.02.004. PMC 2741019 . PMID  19386263. 
  10. ^ Wellard SR, Zhang Y, Shults C, Zhao X, McKay M, Murray SA, Jordan PW (abril de 2021). "Funciones superpuestas de PLK1 y Aurora A durante la biogénesis del centrosoma meiótico en espermatocitos de ratón". EMBO Reports . 22 (4): e51023. doi :10.15252/embr.202051023. PMC 8024899 . PMID  33615678. 
  11. ^ Malumbres M, Barbacid M (febrero de 2007). "Quinasas del ciclo celular en el cáncer". Current Opinion in Genetics & Development . 17 (1): 60–5. doi :10.1016/j.gde.2006.12.008. PMID  17208431.
  12. ^ Liu X, Erikson RL (mayo de 2003). "La depleción de la quinasa tipo polo (Plk)1 induce apoptosis en células cancerosas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (10): 5789–94. Bibcode :2003PNAS..100.5789L. doi : 10.1073/pnas.1031523100 . PMC 156279 . PMID  12732729. 
  13. ^ Downward J, En busca de la debilidad en el cáncer, N Engl J Med, 361:922, 27 de agosto de 2009
  14. ^ Luo J, Emanuele MJ, Li D, Creighton CJ, Schlabach MR, Westbrook TF, et al. (mayo de 2009). "Un análisis de ARNi en todo el genoma identifica múltiples interacciones letales sintéticas con el oncogén Ras". Cell . 137 (5): 835–48. doi :10.1016/j.cell.2009.05.006. PMC 2768667 . PMID  19490893. 
  15. ^ Van den Bossche J, Lardon F, Deschoolmeester V, De Pauw I, Vermorken JB, Specenier P, et al. (Julio de 2016). "Enfoque en Volasertib: evaluación clínica y preclínica de un inhibidor de Plk1 prometedor". Reseñas de investigaciones medicinales . 36 (4): 749–86. doi :10.1002/med.21392. PMID  27140825. S2CID  3456912.
  16. ^ Wang Y, Singh R, Wang L, Nilsson M, Goonatilake R, Tong P, et al. (julio de 2016). "La inhibición de la quinasa tipo polo 1 disminuye la resistencia adquirida a la inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones T790M". Oncotarget . 7 (30): 47998–48010. doi :10.18632/oncotarget.10332. PMC 5216995 . PMID  27384992. 
  17. ^ Zhang M, Singh R, Peng S, Mazumdar T, Sambandam V, Shen L, et al. (abril de 2017). "Las mutaciones de la proteína LIM AJUBA median la sensibilidad del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello al tratamiento con inhibidores del ciclo celular". Cancer Letters . 392 : 71–82. doi :10.1016/j.canlet.2017.01.024. PMC 5404895 . PMID  28126323. 
  18. ^ ab Singh R, Peng S, Viswanath P, Sambandam V, Shen L, Rao X, et al. (mayo de 2019). "La regulación no canónica de cMet por vimentina media la apoptosis inducida por el inhibidor de Plk1". EMBO Medicina Molecular . 11 (5). doi :10.15252/emmm.201809960. PMC 6505578 . PMID  31040125. 
  19. ^ Nuthalapati S, Zhou Q, Guo P, Lv H, Cosenza S, Reddy MV, et al. (septiembre de 2012). "Evaluación farmacocinética y farmacodinámica preclínica de nuevos agentes anticancerígenos, ON01910.Na (Rigosertib, Estybon™) y ON013105, para quimioterapia contra tumores cerebrales". Pharmaceutical Research . 29 (9): 2499–511. doi :10.1007/s11095-012-0780-y. PMID  22678771. S2CID  15145715.
  20. ^ Tsvetkov L, Xu X, Li J, Stern DF (marzo de 2003). "La quinasa tipo polo 1 y Chk2 interactúan y se co-localizan en los centrosomas y el cuerpo medio". The Journal of Biological Chemistry . 278 (10): 8468–75. doi : 10.1074/jbc.M211202200 . PMID  12493754.
  21. ^ Zhou T, Aumais JP, Liu X, Yu-Lee LY, Erikson RL (julio de 2003). "Un papel para la fosforilación de NudC por Plk1 en la citocinesis". Developmental Cell . 5 (1): 127–38. doi : 10.1016/s1534-5807(03)00186-2 . PMID  12852857.
  22. ^ Shen M, Stukenberg PT, Kirschner MW, Lu KP (marzo de 1998). "La peptidil-prolil isomerasa mitótica esencial Pin1 se une y regula las fosfoproteínas específicas de la mitosis". Genes & Development . 12 (5): 706–20. doi :10.1101/gad.12.5.706. PMC 316589 . PMID  9499405. 
  23. ^ Lu PJ, Zhou XZ, Shen M, Lu KP (febrero de 1999). "Función de los dominios WW como módulos de unión a fosfoserina o fosfotreonina". Science . 283 (5406): 1325–8. Bibcode :1999Sci...283.1325L. doi :10.1126/science.283.5406.1325. PMID  10037602.
  24. ^ Lee M, Daniels MJ, Venkitaraman AR (enero de 2004). "La fosforilación de BRCA2 por la quinasa similar a Polo Plk1 está regulada por el daño del ADN y la progresión mitótica". Oncogene . 23 (4): 865–72. doi :10.1038/sj.onc.1207223. PMID  14647413. S2CID  19552050.
  25. ^ Lin HR, Ting NS, Qin J, Lee WH (septiembre de 2003). "La fosforilación específica de la fase M de BRCA2 por la quinasa tipo Polo 1 se correlaciona con la disociación del complejo BRCA2-P/CAF". The Journal of Biological Chemistry . 278 (38): 35979–87. doi : 10.1074/jbc.M210659200 . PMID  12815053.
  26. ^ abcd Feng Y, Longo DL, Ferris DK (enero de 2001). "La quinasa tipo polo interactúa con los proteosomas y regula su actividad". Crecimiento celular y diferenciación . 12 (1): 29–37. PMID  11205743.
  27. ^ Astrinidis A, Senapedis W, Henske EP (enero de 2006). "Hamartin, el producto génico del complejo 1 de la esclerosis tuberosa, interactúa con la quinasa tipo polo 1 de una manera dependiente de la fosforilación". Human Molecular Genetics . 15 (2): 287–97. doi :10.1093/hmg/ddi444. PMID  16339216.
  28. ^ Li J, Wang R, Gannon OJ, Rezey AC, Jiang S, Gerlach BD, et al. (noviembre de 2016). "La quinasa tipo polo 1 regula la fosforilación de vimentina en Ser-56 y la contracción en el músculo liso". The Journal of Biological Chemistry . 291 (45): 23693–23703. doi : 10.1074/jbc.M116.749341 . PMC 5095422 . PMID  27662907. 
  29. ^ Huggins DJ, McKenzie GJ, Robinson DD, Narváez AJ, Hardwick B, Roberts-Thomson M, et al. (agosto de 2010). "Análisis computacional de la unión de fosfopéptidos al dominio polo-box de la quinasa mitótica PLK1 mediante simulación de dinámica molecular". PLOS Computational Biology . 6 (8): e1000880. Bibcode :2010PLSCB...6E0880H. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000880 . PMC 2920843 . PMID  20711360.