Proteína quinasa relacionada con el ciclo 7 de división celular

Proteína que se encuentra en los humanos

La proteína quinasa relacionada con el ciclo de división celular 7 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CDC7 . ^{[5] [6] [7] La} ​​quinasa Cdc7 está involucrada en la regulación del ciclo celular en el punto de replicación del ADN cromosómico . ^[8] El gen CDC7 parece estar conservado a lo largo de la evolución eucariota ; esto significa que la mayoría de las células eucariotas tienen la proteína quinasa Cdc7.

Función

El producto codificado por este gen se localiza predominantemente en el núcleo y es una proteína del ciclo de división celular con actividad quinasa. La proteína es una serina-treonina quinasa que se activa por otra proteína llamada Dbf4 en la levadura Saccharomyces cerevisiae o ASK en los mamíferos. El complejo Cdc7/Dbf4 agrega un grupo fosfato al complejo proteico de mantenimiento de minicromosomas (MCM), lo que permite el inicio de la replicación del ADN en la mitosis (como se explica en la sección Cdc7 y replicación a continuación). Aunque los niveles de expresión de la proteína parecen ser constantes durante todo el ciclo celular, la actividad de la proteína quinasa parece aumentar durante la fase S. Se ha sugerido que la proteína es esencial para el inicio de la replicación del ADN y que desempeña un papel en la regulación de la progresión del ciclo celular. La sobreexpresión de este producto génico puede estar asociada con la transformación neoplásica de algunos tumores. Se han detectado tamaños de transcripción adicionales, lo que sugiere la presencia de empalme alternativo. ^[7]

Regulación del ciclo celular

El gen CDC7 está involucrado en la regulación del ciclo celular debido al producto génico Cdc7 quinasa. La proteína se expresa en niveles constantes durante todo el ciclo celular. El gen que codifica la proteína Dbf4 o ASK se regula durante las diferentes fases del ciclo celular. La concentración de Dbf4 en la transición G1/S del ciclo celular es mayor que la concentración en la transición M/G1. Esto nos indica que Dbf4 se expresa alrededor del momento de la replicación; justo después de que la replicación termina, los niveles de proteína caen. Debido a que las dos proteínas, Cdc7 y Dbf4, deben formar un complejo antes de activar el complejo MCM, la regulación de una proteína es suficiente para ambas.

Se ha demostrado que CDC7 es importante para la replicación. Existen varias formas en las que su expresión puede alterarse y que pueden generar problemas. En las células madre embrionarias de ratón (CME), Cdc7 es necesario para la proliferación . Sin el gen CDC7, la síntesis de ADN se detiene y las CME no crecen. Con la pérdida de la función de Cdc7 en las CME, la fase S se detiene en el punto de control G2/M. En este punto se realiza la reparación recombinatoria (RR) para intentar reparar el gen CDC7 de modo que pueda producirse la replicación. Al copiar y reemplazar el área alterada con un área muy similar en el cromosoma homólogo hermano, el gen puede replicarse como si nada hubiera estado mal en el cromosoma. Sin embargo, cuando la célula entra en este estado detenido, los niveles de p53 pueden aumentar. Estos niveles aumentados de p53 pueden iniciar la muerte celular. ^[8]

Replicación

Después de que la cromatina sufre cambios en la telofase de la mitosis, el complejo proteico hexamérico de las proteínas MCM 2-7 forma parte del complejo de pre-replicación (pre-RC) al unirse a la cromatina y otras proteínas auxiliares ( Cdc6 y Cdt1 ). ^{[ cita requerida ]} La mitosis ocurre durante la fase M del ciclo celular y tiene varias etapas; la telofase es la etapa final de la mitosis cuando la replicación de los cromosomas está completa, pero no se ha producido la separación.

El complejo quinasa Cdc7/Dbf4, junto con otra quinasa serina-treonina, la quinasa dependiente de ciclina (Cdk), fosforila el pre-RC, lo que lo activa en la transición G1/S. El Dbf4 se une a una parte del pre-RC, el complejo de reconocimiento de origen (ORC). Dado que Cdc7 está unido a la proteína Dbf4, todo el complejo se mantiene en su lugar durante la replicación. Esta activación de MCM 2 conduce a la actividad helicasa del complejo MCM en el origen de la replicación. Esto se debe probablemente al cambio de conformación que permite que se carguen las proteínas restantes de la maquinaria de replicación. La replicación del ADN puede comenzar después de que todas las proteínas necesarias estén en su lugar. ^[9]

Interacciones

Se ha demostrado que CDC7 interactúa con:

• DBF4 , ^{[10] [11] [12]}
• MCM5 , ^[10]
• MCM4 , ^[10]
• MCM7 , ^[10]
• ORC1L , ^[10] y
• ORC6L . ^[10]

Ligandos

Inhibidores

• XL-413

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000097046 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029283 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Jiang W, Hunter T (febrero de 1998). "Identificación y caracterización de una proteína quinasa humana relacionada con la levadura en ciernes Cdc7p". Proc. Natl. Sci. USA . 94 (26): 14320–5. Bibcode :1997PNAS...9414320J. doi : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC 24960 . PMID  9405610. 
6. Sato N, Arai K, Masai H (septiembre de 1997). "ADNc humanos y de Xenopus que codifican quinasas relacionadas con Cdc7 de levadura en ciernes: fosforilación in vitro de subunidades MCM por un supuesto homólogo humano de Cdc7". EMBO J . 16 (14): 4340–51. doi :10.1093/emboj/16.14.4340. PMC 1170060 . PMID  9250678. 
7. "Gen Entrez: homólogo del ciclo 7 de división celular CDC7 (S. cerevisiae)".
8. Kim JM, Yamada M, Masai H (noviembre de 2003). "Funciones de la quinasa Cdc7 de mamíferos en la iniciación/monitoreo de la replicación y el desarrollo del ADN". Mutat. Res . 532 (1–2): 29–40. doi :10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008. PMID  14643427.
9. Masai H, You Z, Arai K (2005). "Control de la replicación del ADN: regulación y activación de la helicasa replicativa eucariota, MCM". IUBMB Life . 57 (4–5): 323–35. doi : 10.1080/15216540500092419 . PMID  16036617.
10. Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (marzo de 2003). "Interacción y ensamblaje de proteínas complejas pre-replicativas murinas en células de levadura y ratón". J. Mol. Biol . 327 (1): 111–28. doi :10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID  12614612.
11. Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (julio de 1999). "Una nueva proteína regulada por el crecimiento y el ciclo celular, ASK, activa la quinasa relacionada con Cdc7 humana y es esencial para la transición G1/S en células de mamíferos". Mol. Cell. Biol . 19 (7): 5083–95. doi :10.1128/MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID  10373557 . 
12. Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (octubre de 1999). "El complejo de proteína quinasa Cdc7-Dbf4 de mamíferos es esencial para la iniciación de la replicación del ADN". EMBO J . 18 (20): 5703–13. doi :10.1093/emboj/18.20.5703. PMC 1171637 . PMID  10523313. 

Lectura adicional

• Sato N, Arai K, Masai H (1997). "ADNc humanos y de Xenopus que codifican quinasas relacionadas con Cdc7 de levadura en ciernes: fosforilación in vitro de subunidades MCM por un supuesto homólogo humano de Cdc7". EMBO J . 16 (14): 4340–51. doi :10.1093/emboj/16.14.4340. PMC  1170060 . PMID  9250678.
• Jiang W, Hunter T (1997). "Identificación y caracterización de una proteína quinasa humana relacionada con la levadura en ciernes Cdc7p". Proc. Natl. Sci. USA . 94 (26): 14320–5. Bibcode :1997PNAS...9414320J. doi : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610.
• Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). "Un homólogo humano del gen CDC7 de levadura se sobreexpresa en algunos tumores y líneas celulares transformadas". Gene . 211 (1): 133–40. doi :10.1016/S0378-1119(98)00094-8. PMID  9573348.
• Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). "Una nueva proteína regulada por el crecimiento y el ciclo celular, ASK, activa la quinasa relacionada con Cdc7 humana y es esencial para la transición G1/S en células de mamíferos". Mol. Cell. Biol . 19 (7): 5083–95. doi :10.1128/MCB.19.7.5083. PMC  84351. PMID  10373557 .
• Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). "El complejo de proteína quinasa Cdc7-Dbf4 de mamíferos es esencial para la iniciación de la replicación del ADN". EMBO J . 18 (20): 5703–13. doi :10.1093/emboj/18.20.5703. PMC  1171637 . PMID  10523313.
• Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Complejo de quinasa relacionado con Cdc7 humano. Fosforilación in vitro de MCM por acciones concertadas de Cdks y Cdc7 y la de un residuo crítico de treonina de Cdc7 por Y Cdks". J. Biol. Chem . 275 (37): 29042–52. doi : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID  10846177.
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• Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). "Interacción y ensamblaje de proteínas complejas pre-replicativas murinas en células de levadura y ratón". J. Mol. Biol . 327 (1): 111–28. doi :10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID  12614612.
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• Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). "La quinasa de replicación Cdc7-Dbf4 promueve la interacción de la subunidad p150 del factor de ensamblaje de cromatina 1 con el antígeno nuclear de la célula proliferante". EMBO Rep . 7 (8): 817–23. doi :10.1038/sj.embor.7400750. PMC  1525143 . PMID  16826239.
• Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). "La quinasa CDC7 fosforila residuos de serina adyacentes a aminoácidos ácidos en la proteína de mantenimiento del minicromosoma 2". Proc. Natl. Sci. USA . 103 (31): 11521–6. Bibcode :2006PNAS..10311521C. doi : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC  1544202 . PMID  16864800.