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Proteasa intramembrana

Las proteasas intramembrana ( IMPs ), también conocidas como proteasas de escisión intramembrana ( I-CLiPs ), son enzimas que tienen la propiedad de escindir dominios transmembrana de proteínas integrales de membrana . [1] [2] [3] Todas las proteasas intramembrana conocidas son en sí mismas proteínas integrales de membrana con múltiples dominios transmembrana, y tienen sus sitios activos enterrados dentro de la bicapa lipídica de las membranas celulares . [4] Las proteasas intramembrana son responsables de la escisión proteolítica en el proceso de señalización celular conocido como proteólisis intramembrana regulada (RIP). [1] [5]

Las proteasas intramembrana no están relacionadas evolutivamente con las proteasas solubles clásicas , habiendo desarrollado sus sitios catalíticos mediante evolución convergente . [6] [7] [8]

Aunque se descubrieron recientemente, las proteasas intramembrana son de gran interés para la investigación debido a sus principales funciones biológicas y su relevancia para las enfermedades humanas. [5]

Clasificación

Hay cuatro grupos de proteasas intramembrana, que se distinguen por su mecanismo catalítico : [5]

Estructura

Las proteasas intramembrana son proteínas integrales de membrana que son proteínas transmembrana politópicas con múltiples hélices transmembrana . [5] [17] Sus sitios activos se encuentran dentro de las hélices transmembrana y forman un entorno acuoso dentro de la bicapa lipídica hidrofóbica . Se cree que la mayoría de las proteasas intramembrana funcionan como monómeros, con la notable excepción de la presenilina , que es activa solo en el complejo proteico gamma-secretasa . [17]

Se han caracterizado estructuralmente ejemplos de los cuatro grupos de proteasas intramembrana mediante cristalografía de rayos X o microscopía crioelectrónica . [17]

Actividad enzimática

Tres de los cuatro grupos de proteasas intramembrana escinden sus sustratos dentro de dominios transmembrana y el enlace escindible se encuentra dentro de la membrana. El grupo restante, las glutamil proteasas Rce1, escinden el extremo C de las proteínas CAAX. [17] La ​​cinética de las proteasas intramembrana es generalmente más lenta que la de las proteasas solubles. [18] [19] La especificidad del sustrato no se entiende bien y varía significativamente entre enzimas, siendo el complejo gamma-secretasa en particular conocido por su promiscuidad de sustratos. [18] [20] Se ha informado que tanto la proteasa romboide como la gamma-secretasa tienen un mecanismo de reconocimiento de sustrato inusual al distinguir sustratos de no sustratos solo después de formar un complejo proteico , lo que da lugar a su cinética enzimática lenta. [19]

Distribución

Las proteasas intramembrana se encuentran en todos los dominios de la vida y los cuatro grupos están ampliamente distribuidos. [5] En los eucariotas , todos los orgánulos unidos a la membrana, excepto los peroxisomas, tienen al menos una proteasa intramembrana. [5]

Descubrimiento

Aunque las proteasas solubles se encuentran entre las enzimas más antiguas y mejor caracterizadas, las proteasas intramembrana se descubrieron hace relativamente poco tiempo. [21] [18] La proteólisis intramembrana fue propuesta en la década de 1990 por investigadores que estudiaban la enfermedad de Alzheimer , como Dennis Selkoe , como un posible mecanismo para el procesamiento de la proteína precursora amiloide . [22] La posibilidad de que la hidrólisis ocurriera dentro de la membrana hidrofóbica fue inicialmente controvertida. [21] [18] La primera proteasa intramembrana que se identificó experimentalmente fue la proteasa del sitio 2 en 1997. [9]

Referencias

  1. ^ ab Brown, MS; Ye, J; Rawson, RB; Goldstein, JL (18 de febrero de 2000). "Proteólisis intramembrana regulada: un mecanismo de control conservado desde las bacterias hasta los humanos". Cell . 100 (4): 391–8. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80675-3 . PMID  10693756.
  2. ^ Urban, S; Freeman, M (octubre de 2002). "La proteólisis intramembrana controla diversas vías de señalización a lo largo de la evolución". Current Opinion in Genetics & Development . 12 (5): 512–8. doi :10.1016/s0959-437x(02)00334-9. PMID  12200155.
  3. ^ Wolfe, MS; Kopan, R (20 de agosto de 2004). "Proteólisis intramembrana: tema y variaciones". Science . 305 (5687): 1119–23. doi :10.1126/science.1096187. PMID  15326347.
  4. ^ Erez, E; Fass, D; Bibi, E (21 de mayo de 2009). "Cómo las proteasas intramembrana entierran las reacciones hidrolíticas en la membrana". Nature . 459 (7245): 371–8. doi :10.1038/nature08146. PMID  19458713.
  5. ^ abcdef Kühnle, Nathalie; Dederer, Verena; Lemberg, Marius K. (15 de agosto de 2019). "Proteólisis intramembrana de un vistazo: desde la señalización hasta la degradación de proteínas". Journal of Cell Science . 132 (16): jcs217745. doi : 10.1242/jcs.217745 .
  6. ^ Koonin, EV; Makarova, KS; Rogozin, IB; Davidovic, L; Letellier, MC; Pellegrini, L (2003). "Los romboides: una familia casi ubicua de serina proteasas intramembrana que probablemente evolucionaron mediante múltiples transferencias horizontales de genes antiguos". Genome Biology . 4 (3): R19. doi : 10.1186/gb-2003-4-3-r19 . PMC 153459 . PMID  12620104. 
  7. ^ Lemberg, MK; Freeman, M. (1 de noviembre de 2007). "Implicaciones funcionales y evolutivas del análisis genómico mejorado de las proteasas intramembrana romboides". Genome Research . 17 (11): 1634–1646. doi :10.1101/gr.6425307. PMC 2045146 . PMID  17938163. 
  8. ^ Wolfe, MS (3 de febrero de 2009). "Proteasas que escinden la membrana". Journal of Biological Chemistry . 284 (21): 13969–13973. doi : 10.1074/jbc.R800039200 . PMC 2682844 . PMID  19189971. 
  9. ^ ab Rawson, RB; Zelenski, NG; Nijhawan, D; Ye, J; Sakai, J; Hasan, MT; Chang, TY; Brown, MS; Goldstein, JL (diciembre de 1997). "Clonación complementaria de S2P, un gen que codifica una metaloproteasa putativa necesaria para la escisión intramembrana de SREBP". Molecular Cell . 1 (1): 47–57. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80006-4 . PMID  9659902.
  10. ^ Wolfe, MS; Xia, W; Ostaszewski, BL; Diehl, TS; Kimberly, WT; Selkoe, DJ (8 de abril de 1999). "Dos aspartatos transmembrana en presenilina-1 necesarios para la endoproteólisis de presenilina y la actividad gamma-secretasa". Nature . 398 (6727): 513–7. doi :10.1038/19077. PMID  10206644.
  11. ^ De Strooper, B; Annaert, W; Cupers, P; Saftig, P; Craessaerts, K; Mumm, JS; Schroeter, EH; Schrijvers, V; Wolfe, MS; Ray, WJ; Goate, A; Kopan, R (8 de abril de 1999). "Una proteasa similar a la gamma-secretasa dependiente de presenilina-1 media la liberación del dominio intracelular Notch". Nature . 398 (6727): 518–22. doi :10.1038/19083. PMID  10206645.
  12. ^ Weihofen, A; Binns, K; Lemberg, MK; Ashman, K; Martoglio, B (21 de junio de 2002). "Identificación de la peptidasa del péptido señal, una proteasa aspártica de tipo presenilina". Science . 296 (5576): 2215–8. doi :10.1126/science.1070925. PMID  12077416.
  13. ^ Friedmann, E; Hauben, E; Maylandt, K; Schleeger, S; Vreugde, S; Lichtenthaler, SF; Kuhn, PH; Stauffer, D; Rovelli, G; Martoglio, B (agosto de 2006). "SPPL2a y SPPL2b promueven la proteólisis intramembrana de TNFalfa en células dendríticas activadas para desencadenar la producción de IL-12". Nature Cell Biology . 8 (8): 843–8. doi :10.1038/ncb1440. PMID  16829952.
  14. ^ Urban, S; Lee, JR; Freeman, M (19 de octubre de 2001). "Drosophila rhomboid-1 define una familia de supuestas proteasas de serina intramembrana". Cell . 107 (2): 173–82. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00525-6 . PMID  11672525.
  15. ^ Hampton, Shahienaz E.; Dore, Timothy M.; Schmidt, Walter K. (4 de marzo de 2018). "Rce1: mecanismo e inhibición". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 53 (2): 157–174. doi : 10.1080/10409238.2018.1431606 . PMC 5874806 . PMID  29424242. 
  16. ^ Manolaridis, Ioannis; Kulkarni, Kiran; Dodd, Roger B.; Ogasawara, Satoshi; Zhang, Ziguo; Bineva, Ganka; O'Reilly, Nicola; Hanrahan, Sarah J.; Thompson, Andrew J.; Cronin, Nora; Iwata, So; Barford, David (diciembre de 2013). "Mecanismo de procesamiento de la proteína CAAX farnesilada por la proteasa intramembrana Rce1". Nature . 504 (7479): 301–305. doi :10.1038/nature12754. PMC 3864837 . PMID  24291792. 
  17. ^ abcd Sun, Linfeng; Li, Xiaochun; Shi, Yigong (abril de 2016). "Biología estructural de las proteasas intramembrana: perspectivas mecanicistas desde la proteasa romboidal y S2P hasta la γ-secretasa". Current Opinion in Structural Biology . 37 : 97–107. doi :10.1016/j.sbi.2015.12.008.
  18. ^ abcd Beard, Hester A.; Barniol-Xicota, Marta; Yang, Jian; Verhelst, Steven HL (15 de noviembre de 2019). "Descubrimiento de las funciones celulares de las proteasas intramembrana". ACS Chemical Biology . 14 (11): 2372–2388. doi :10.1021/acschembio.9b00404.
  19. ^ ab Sanders, Charles R; Hutchison, James M (agosto de 2018). "Propiedades de la membrana que dan forma a la evolución de las enzimas de membrana". Current Opinion in Structural Biology . 51 : 80–91. doi :10.1016/j.sbi.2018.03.013. PMC 6158105 . PMID  29597094. 
  20. ^ Güner G, Lichtenthaler SF (septiembre de 2020). "El repertorio de sustratos de la γ-secretasa/presenilina". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 105 : 27–42. doi : 10.1016/j.semcdb.2020.05.019 . PMID  32616437.
  21. ^ ab Paschkowsky, Sandra; Hsiao, Jacqueline Melissa; Young, Jason C.; Munter, Lisa Marie (junio de 2019). "El descubrimiento de las proteasas y la proteólisis intramembrana". Bioquímica y biología celular . 97 (3): 265–269. doi :10.1139/bcb-2018-0186.
  22. ^ Selkoe, Dennis J. (agosto de 1996). "Proteína β amiloide y genética de la enfermedad de Alzheimer". Journal of Biological Chemistry . 271 (31): 18295–18298. doi : 10.1074/jbc.271.31.18295 .