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Proteína de unión a elementos sensibles a los carbohidratos

La proteína de unión al elemento sensible a los carbohidratos ( ChREBP ), también conocida como proteína similar a la que interactúa con MLX (MLXIPL), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MLXIPL . [5] [6] El nombre de la proteína deriva de la interacción de la proteína con las secuencias del elemento de respuesta a los carbohidratos del ADN.

Función

Dominios de ChREBP. El módulo de detección de glucosa N-terminal consta del dominio inhibidor de glucosa baja (LID) y el elemento conservado activado por glucosa (GRACE). Las regiones C-terminales constan de un dominio rico en poliprolina, un dominio bHLH/LZ y un dominio similar a una cremallera de leucina (Zip-like). Los sitios de fosforilación están en rojo, los sitios de acetilación en azul y los sitios de O-GlcNAcilación en verde. [7]

Este gen codifica un factor de transcripción básico de cremallera de leucina de hélice-bucle-hélice de la superfamilia Myc / Max / Mad . Esta proteína forma un complejo heterodimérico y se une y activa, de manera dependiente de la glucosa, motivos del elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE) en los promotores de genes de síntesis de triglicéridos . [6]

La ChREBP es activada por la glucosa, independientemente de la insulina . [8] En el tejido adiposo , la ChREBP induce lipogénesis de novo a partir de la glucosa en respuesta a un flujo de glucosa hacia los adipocitos . [9] [8] En el hígado, la inducción de la ChREBP por la glucosa promueve la glucólisis y la lipogénesis . [8]

Importancia clínica

Este gen se elimina en el síndrome de Williams-Beuren , un trastorno del desarrollo multisistémico causado por la eliminación de genes contiguos en el cromosoma 7q11.23. [6]

La expresión excesiva de ChREBP en el hígado debido al síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 puede provocar esteatosis hepática. [8] En la enfermedad del hígado graso no alcohólico , aproximadamente el 25 % de los lípidos hepáticos totales resultan de la síntesis de novo (síntesis de lípidos a partir de glucosa). [7] Los niveles altos de glucosa en sangre y de insulina mejoran la lipogénesis en el hígado mediante la activación de ChREBP y SREBP-1c , respectivamente. [7]

La glucemia crónicamente elevada puede activar ChREBP en el páncreas y provocar una síntesis excesiva de lípidos en las células beta , lo que aumenta la acumulación de lípidos en esas células y conduce a lipotoxicidad , apoptosis de células beta y diabetes tipo 2. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que MLXIPL interactúa con MLX . [11]

Papel en la glucólisis

La ChREBP se transloca al núcleo y se une al ADN después de la desfosforilación de un residuo p-Ser y un residuo p-Thr por PP2A , que a su vez es activado por la xilulosa-5-fosfato . La Xu5p se produce en la vía de la pentosa fosfato cuando los niveles de glucosa-6-fosfato son altos (la célula tiene suficiente glucosa). En el hígado, la ChREBP media la activación de varias enzimas reguladoras de la glucólisis y la lipogénesis, incluidas la piruvato quinasa de tipo L (L-PK), la acetil CoA carboxilasa y la sintasa de ácidos grasos.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000009950 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000005373 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Meng X, Lu X, Li Z, Green ED, Massa H, Trask BJ, et al. (noviembre de 1998). "Mapa físico completo de la región de deleción común en el síndrome de Williams e identificación y caracterización de tres genes nuevos". Genética humana . 103 (5): 590–599. doi :10.1007/s004390050874. PMID  9860302. S2CID  23530406.
  6. ^ abc "Entrez Gene: MLXIPL Proteína interactuante similar a MLX".
  7. ^ abc Ortega-Prieto P, Postic C (2019). "Detección de carbohidratos a través del factor de transcripción ChREBP". Frontiers in Genetics . 10 : 472. doi : 10.3389/fgene.2019.00472 . PMC 6593282 . PMID  31275349. 
  8. ^ abcd Xu X, So JS, Park JG, Lee AH (noviembre de 2013). "Control transcripcional del metabolismo lipídico hepático por SREBP y ChREBP". Seminarios sobre enfermedades hepáticas . 33 (4): 301–311. doi :10.1055/s-0033-1358523. PMC 4035704. PMID  24222088 . 
  9. ^ MP checa, Tencerova M, Pedersen DJ, Aouadi M (mayo de 2013). "Mecanismos de señalización de la insulina para el almacenamiento de triacilglicerol". Diabetologia . 56 (5): 949–964. doi :10.1007/s00125-013-2869-1. PMC 3652374 . PMID  23443243. 
  10. ^ Song Z, Yang H, Zhou L, Yang F (octubre de 2019). "Factor de transcripción sensible a la glucosa MondoA/ChREBP como objetivo para la diabetes tipo 2: oportunidades y desafíos". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (20): E5132. doi : 10.3390/ijms20205132 . PMC 6829382 . PMID  31623194. 
  11. ^ Cairo S, Merla G, Urbinati F, Ballabio A, Reymond A (marzo de 2001). "WBSCR14, un gen que mapea la región eliminada del síndrome de Williams-Beuren, es un nuevo miembro de la red de factores de transcripción Mlx". Human Molecular Genetics . 10 (6): 617–627. doi : 10.1093/hmg/10.6.617 . PMID  11230181.

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