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Uromodulina

La uromodulina ( UMOD ), también conocida como proteína Tamm-Horsfall ( THP ), es una glicoproteína que contiene un dominio similar a la zona pelúcida y que en los humanos está codificada por el gen UMOD . [5] [6] La uromodulina es la proteína más abundante excretada en la orina normal . [7]

Gene

El gen UMOD humano se encuentra en el cromosoma 16 . Si bien pueden existir varias variantes de transcripción para este gen, hasta la fecha solo se han descrito las naturalezas completas de dos. Estos dos representan las variantes principales de este gen y codifican la misma isoforma. [6]

Proteína

THP es una glicoproteína anclada a GPI . No se deriva del plasma sanguíneo sino que es producido por la gruesa rama ascendente del asa de Henle del riñón de los mamíferos . Si bien la molécula monomérica tiene un PM de aproximadamente 85 kDa , está fisiológicamente presente en la orina en grandes agregados de hasta varios millones de Da . [7] Cuando esta proteína se concentra a un pH bajo, forma un gel. La uromodulina representa la proteína más abundante en la orina humana normal (resultados basados ​​en determinaciones MSMS). [8] Es la matriz de los cilindros urinarios derivados de la secreción de células tubulares renales.

Estructura

La uromodulina consta de un dominio EGF (EGF I); dos dominios EGF de unión a calcio (EGF II, III); un módulo señuelo rico en cisteína que consta de una horquilla β y un dominio D10C (anteriormente denominado D8C); un cuarto dominio EGF; y un módulo bipartito C-terminal similar a la zona pelúcida (ZP) que consta de dominios ZP-N y ZP-C separados por un conector entre dominios. [9] [10] El dominio ZP se polimeriza en filamentos, [11] con brazos salientes que corresponden a los dominios EGF I-III y el módulo señuelo. [10] [12] [13] [14]

Función

La excreción de uromodulina en la orina sigue a la escisión proteolítica del ectodominio de su contraparte anclada en glicofosfatidilinositol que está situada en la superficie de las células luminales del asa de Henle . La uromodulina puede actuar como un inhibidor constitutivo de la cristalización de calcio en los fluidos renales. La excreción de uromodulina en la orina puede proporcionar defensa contra las infecciones del tracto urinario causadas por bacterias uropatógenas. [6]

La función del THP no se comprende bien. Los estudios con ratones con deficiencia de THP revelaron que la THP puede tener un papel en la fisiología reguladora y, de hecho, participa en la función del transportador. [15] Estudios que muestran que Escherichia coli que expresa pili o fimbrias MS (sensibles a manosa) (también fimbria , de la palabra latina para "franja") pueden ser atrapadas por la proteína Tamm-Horsfall, sugieren un papel en la unión y el secuestro bacteriano. a través de sus cadenas laterales que contienen manosa. [7] El THP también puede ser importante en la protección contra la lesión renal al regular a la baja la inflamación. [dieciséis]

Significación clínica

La uropontina, la nefrocalcina y la uromodulina (esta proteína) son las tres glicoproteínas urinarias conocidas que afectan la formación de cálculos o cálculos renales que contienen calcio . La proteína Tamm-Horsfall es parte de la matriz de los cálculos renales, pero su papel en la formación de cálculos renales sigue siendo discutible. Sin embargo, se ha descubierto que los niveles reducidos de Tamm-Horsfall en la orina son un buen indicador de cálculos renales. [7]

Los defectos en este gen están asociados con los trastornos renales autosómicos dominantes, enfermedad renal quística medular-2 (MCKD2) y enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) (previamente nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (FJHN)). Estos trastornos se caracterizan por inicio juvenil de hiperuricemia , gota e insuficiencia renal progresiva. [6]

Se han observado anticuerpos contra la proteína Tamm-Horsfall en diversas formas de nefritis (p. ej., nefropatía balcánica ); sin embargo, aún no está claro si estos hallazgos tienen alguna relevancia fisiopatológica. [17]

Otra enfermedad asociada con mutaciones en este gen es la enfermedad renal asociada a uromodulina (UKD), una rara insuficiencia renal progresiva autosómica dominante.

En el mieloma múltiple , a menudo hay proteínas en el túbulo contorneado distal y en el conducto colector de los riñones, que consisten principalmente en una cadena ligera de inmunoglobulina conocida como proteína de Bence Jones , pero que a menudo también contienen proteína de Tamm-Horsfall. [18] [19] Esto se conoce como nefropatía por moldes de mieloma .

Historia

La glicoproteína fue purificada por primera vez en 1950 por Igor Tamm y Frank Horsfall a partir de la orina de individuos sanos. [20] Posteriormente se detectó en la orina de todos los mamíferos estudiados.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000169344 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000030963 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Jeanpierre C, Whitmore SA, Austruy E, Cohen-Salmon M, Callen DF, Junien C (marzo de 1993). "Asignación cromosómica del gen de la uromodulina (UMOD) a 16p13.11". Citogenética y genética celular . 62 (4): 185–7. doi :10.1159/000133470. PMID  8382593.
  6. ^ abcd "Entrez Gene: UMOD uromodulina (uromucoide, glicoproteína Tamm-Horsfall)".
  7. ^ abcd Lau WH, Leong WS, Ismail Z, Gam LH (agosto de 2008). "Calificación y aplicación de un ELISA para la determinación de la proteína Tamm Horsfall (THP) en orina humana y su uso para el cribado de cálculos renales". Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 4 (4): 215–22. doi :10.7150/ijbs.4.215. PMC 2500153 . PMID  18695745. 
  8. ^ Nagaraj N, Mann M (febrero de 2011). "Análisis cuantitativo de la variabilidad intra e interindividual del proteoma urinario normal". Revista de investigación del proteoma . 10 (2): 637–45. doi :10.1021/pr100835s. PMID  21126025.
  9. ^ Bokhove M, Nishimura K, Brunati M, Han L, de Sanctis D, Rampoldi L, Jovine L (2016). "Un conector entre dominios estructurado dirige la autopolimerización de la uromodulina humana". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 113 (6): 1552-1557. Código Bib : 2016PNAS..113.1552B. doi : 10.1073/pnas.1519803113 . PMC 4760807 . PMID  26811476.  PDB : 4WRN
  10. ^ ab Stsiapanava A, Xu C, Nishio S, Han L, Yamakawa N, Carroni M, Tunyasuvunakool K, Jumper J, de Sanctis D, Wu B, Jovine L (2022). "Estructura del módulo señuelo de la glicoproteína 2 humana y uromodulina y su interacción con la adhesina bacteriana FimH". Nat. Estructura. Mol. Biol . 29 (3): 190-193. doi : 10.1038/s41594-022-00729-3 . PMC 8930769 . PMID  35273390.  AP : 7PFP, 7T3N
  11. ^ Jovine L, Qi H, Williams Z, Litscher E, de Sanctis D, Wassarman PM (2002). "El dominio ZP es un módulo conservado para la polimerización de proteínas extracelulares". Nat. Biol celular . 4 (6): 457–461. doi :10.1038/ncb802. PMID  12021773. S2CID  11575790.
  12. ^ Stsiapanava A, Xu C, Brunati M, Zamora-Caballero S, Schaeffer C, Bokhove M, Han L, Hebert H, Carroni M, Yasumasu S, Rampoldi L, Wu B, Jovine L (2020). "Estructura crio-EM de uromodulina humana nativa, un polímero del módulo de la zona pelúcida". EMBO J. 39 (24): e106807. doi : 10.15252/embj.2020106807 . PMC 7737619 . PMID  33196145.  bioRxiv  10.1101/2020.05.28.119206 PDB : 6TQK, 6TQL
  13. ^ Weiss GL, Stanisich JJ, Sauer MM, Lin CW, Eras J, Zyla DS, Trück J, Devuyst O, Aebi M, Pilhofer M, Glockshuber R (2020). "Arquitectura y función de los filamentos de uromodulina humana en infecciones del tracto urinario". Ciencia . Nueva York, NY 369 (6506): 1005–1010. doi : 10.1126/science.aaz9866 . hdl : 20.500.11850/438598 . PMID  32616672. S2CID  220328267.
  14. ^ Stanisich JJ, Zyla DS, Afanasyev P, Xu J, Kipp A, Olinger E, Devuyst O, Pilhofer M, Boehringer D, Glockshuber R (2020). "La estructura crio-EM del núcleo del filamento de uromodulina humana revela un mecanismo de ensamblaje único". eVida . 9 : e60265. doi : 10.7554/eLife.60265 . PMC 7486124 . PMID  32815518.  PDB : 6ZS5, 6ZYA
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  17. ^ Vizjak A, Trnacević S, Ferluga D, Halilbasić A (noviembre de 1991). "Función renal, excreción de proteínas y patología de la nefropatía endémica de los Balcanes. IV. Inmunohistología". Riñón Internacional . 34 : S68-74. PMID  1762338.
  18. ^ Abbas AK, Gerber R, Mitchell RS, Kumar V, Fausto N (2006). Compañero de bolsillo de Robbins y Cotran Pathologic Basis of Disease (7ª ed.). Filadelfia, Pensilvania: Saunders, Elsevier. págs.353 . ISBN 0-7216-0265-7.
  19. ^ Aster JC (2007). "Los sistemas hematopoyético y linfoide". En Kumar V, Abbas AK, Fauso N, Mitchell R (eds.). Patología básica de Robbins (8ª ed.). Filadelfia, PA: Saunders/Elsevier. pag. 455.ISBN​ 978-1-4160-2973-1.
  20. ^ Tamm I, Horsfall FL (enero de 1952). "Una mucoproteína derivada de la orina humana que reacciona con los virus de la influenza, las paperas y la enfermedad de Newcastle". La Revista de Medicina Experimental . 95 (1): 71–97. doi :10.1084/jem.95.1.71. PMC 2212053 . PMID  14907962. 

Otras lecturas

enlaces externos