La neoplasia endocrina múltiple (abreviada como MEN ) es una enfermedad que abarca varios síndromes distintos que presentan tumores de las glándulas endocrinas , cada uno con su propio patrón característico. En algunos casos, los tumores son malignos, en otros, benignos. Los tumores benignos o malignos de tejidos no endocrinos se presentan como componentes de algunos de estos síndromes tumorales.
Los síndromes MEN se heredan como trastornos autosómicos dominantes . [1]
Aunque no se categorizan oficialmente como síndromes de neoplasia endocrina múltiple, la enfermedad de Von Hippel-Lindau [2] y el complejo de Carney [3] son otros dos síndromes de tumores endocrinos autosómicos dominantes con características que se superponen a las características clínicas de los síndromes MEN. Aunque no se transmite en la línea germinal, el síndrome de McCune-Albright es un trastorno genético caracterizado por características neoplásicas endocrinas que involucran glándulas endocrinas que se superponen con las involucradas en MEN1 o MEN2. [4]
Los porcentajes en la siguiente tabla se refieren al porcentaje de personas con el tipo MEN que desarrollan el tipo neoplasia.
*- de pacientes con MEN1 y gastrinoma
FMTC = cáncer medular de tiroides familiar
El MEN 2B se conoce a veces como MEN 3 y la designación varía según la institución (cf www.ClinicalReview.com). Aunque se han propuesto diversos epónimos adicionales para el MEN2B (por ejemplo, síndrome de Williams-Pollock, síndrome de Gorlin-Vickers y síndrome de Wagenmann-Froboese), ninguno de ellos ha ganado suficiente popularidad como para merecer su uso continuo y, de hecho, están prácticamente abandonados en la literatura médica. Otro informe temprano fue el de Schimke et al. en 1968. [14]
La OMIM también incluye una cuarta forma de neoplasia endocrina múltiple ("MEN4"), asociada con CDKN1B . [15] Se cree que la presentación se superpone a la de MEN1 y MEN2. [16]
El gen MEN1 consta de diez exones, que abarcan alrededor de 10 kb, y codifica una proteína de 610 aminoácidos llamada menina. El primer exón y la última parte del exón 10 no se traducen. La transcripción principal de 2,8 kb se ha descrito en una gran variedad de tejidos humanos (páncreas, timo, glándulas suprarrenales, tiroides, testículos, leucocitos, corazón, cerebro, pulmón, músculo, intestino delgado, hígado y riñón); se ha detectado una transcripción adicional de aproximadamente 4 kb en el páncreas y el timo, lo que sugiere un empalme alternativo específico de tejido. [17]
La menina es una proteína nuclear de 610 aminoácidos (67 kDa), altamente conservada en ratones (98 %), ratas (97 %) y, más distantemente, en peces cebra (75 %) y Drosophila (47 %) (47-51). Las secuencias de aminoácidos de MEN1 de humanos y ratones comparten un 95,8 % de identidad y un 98,4 % de similitud. El análisis de la secuencia de aminoácidos de la menina no reveló homologías con ninguna otra proteína, motivo de secuencia o péptido señal humanos o de mamíferos conocidos. La ausencia de homología significativa con cualquier otra proteína complica los esfuerzos por dilucidar las funciones de la menina. [ cita requerida ]
La MEN1 sigue el modelo de “dos mutaciones” de Knudson para la carcinogénesis de genes supresores de tumores (30). La primera mutación es una mutación de la línea germinal de MEN1 heterocigótica , heredada de uno de los padres (casos familiares) o desarrollada en una etapa embrionaria temprana (casos esporádicos) y presente en todas las células al nacer. La segunda mutación es una mutación somática de MEN1, generalmente una gran deleción, que ocurre en la célula endocrina predispuesta como pérdida del alelo de tipo salvaje restante y brinda a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor. [17]
A continuación se muestra una regla mnemotécnica útil para recordar las neoplasias asociadas: [ cita requerida ]
MEN I (3 Ps) : hipófisis, paratiroides, páncreas
MEN IIa (2Ps, 1M) : feocromocitoma , paratiroides, calcio medular tiroideo
MEN IIb (1P, 2Ms) : feocromocitoma, calcio medular tiroideo, hábito marfanoide /neurinoma mucoso
Las mutaciones del gen MEN1 se pueden identificar en el 70-95% de los pacientes con MEN1 y en aproximadamente el 20% de los casos de hiperparatiroidismo familiar aislado. Casi todos los pacientes son heterocigotos para las mutaciones. Se ha identificado una familia afectada con individuos tanto homocigotos como heterocigotos para las mutaciones de MEN1. En esta familia, no hubo diferencias en la historia de la enfermedad entre los portadores de mutaciones homocigotos y heterocigotos. [17]
El 50% de los pacientes desarrollan signos y síntomas a los 20 años de edad y más del 95% presentan síntomas a los 40 años de edad. Existe una variabilidad intra e interfamiliar significativa en la edad de aparición, la gravedad de la enfermedad y los tipos de tumores. A pesar de numerosos estudios, no se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo, lo que sugiere que modificadores genéticos y ambientales desconocidos están involucrados en la expresión del fenotipo MEN1. [18]
La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) es un síndrome de cáncer endocrino hereditario poco frecuente que se caracteriza principalmente por tumores de las glándulas paratiroides (95% de los casos), el tracto endocrino gastroenteropancreático (GEP) (30-80% de los casos) y la hipófisis anterior (15-90% de los casos). [19] También se presentan otras neoplasias endocrinas y no endocrinas, incluidos tumores adrenocorticales y tiroideos, lipomas viscerales y cutáneos, meningiomas, angiofibromas y colagenomas faciales y carcinoides tímicos, gástricos y bronquiales. El fenotipo de MEN1 es amplio y se han descrito más de 20 combinaciones diferentes de manifestaciones endocrinas y no endocrinas. Se debe sospechar MEN1 en pacientes con una endocrinopatía de dos de los tres órganos característicos afectados, o con una endocrinopatía de uno de estos órganos más un familiar de primer grado afectado por el síndrome MEN1. [ cita requerida ]
Los pacientes con MEN1 suelen tener antecedentes familiares de MEN1. La herencia es autosómica dominante; cualquier progenitor afectado tiene un 50 % de probabilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia. Se pueden identificar mutaciones del gen MEN1 en el 70-95 % de los pacientes con MEN1. [20]
Muchos tumores endocrinos en MEN1 son benignos y causan síntomas por sobreproducción de hormonas o efectos de masa local, mientras que otros tumores MEN1 están asociados con un riesgo elevado de malignidad. Alrededor de un tercio de los pacientes afectados con MEN1 morirán prematuramente por cáncer relacionado con MEN1 o malignidad asociada. Los gastrinomas enteropancreáticos y los carcinoides tímicos y bronquiales son la principal causa de morbilidad y mortalidad. En consecuencia, la edad promedio de muerte en individuos con MEN1 no tratados es significativamente menor (55,4 años para hombres y 46,8 años para mujeres) que la de la población general. [ cita requerida ]
El grupo de Directrices internacionales para el diagnóstico y el tratamiento de los síndromes MEN ha sugerido un programa de vigilancia recomendado para la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. [21]
En 1903 Erdheim describió el caso de un paciente acromegálico con un adenoma hipofisario y tres glándulas paratiroides agrandadas. [ cita requerida ]
En 1953, Underdahl et al. informaron sobre una serie de casos de 8 pacientes con un síndrome de adenomas de los islotes pituitarios, paratiroideos y pancreáticos. [ cita requerida ]
En 1954 Wermer observó que este síndrome se transmitía como un rasgo dominante. [ cita requerida ]
En 1959, Hazard et al. describieron el carcinoma medular (sólido) de tiroides. [ cita requerida ]
En 1961, Sipple describió una combinación de feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides y adenoma paratiroideo. [ cita requerida ]
En 1966, Williams et al. describieron la combinación de neuromas mucosos, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. [ cita requerida ]
En 1968, Steiner et al. introdujeron el término "neoplasias endocrinas múltiples" (MEN) para describir trastornos que presentan combinaciones de tumores endocrinos y propusieron los términos "síndrome de Wermer" para MEN 1 y "síndrome de Sipple" para MEN 2. [ cita requerida ]
En 1974, Sizemore et al. demostraron que la categoría MEN 2 incluía dos grupos de pacientes con MTC y feocromocitoma: uno con enfermedad paratiroidea y apariencia normal (MEN 2A) y el otro sin enfermedad paratiroidea pero con neuromas mucosos y anomalías mesodérmicas (MEN 2B). [ cita requerida ]
En 1988, el locus MEN1 fue asignado al cromosoma 11 (11q13).
En 1993, Lois Mulligan, que trabajaba en el laboratorio de Bruce Ponder en Cambridge, demostró que las mutaciones en el oncogén RET eran la causa del MEN 2A. [22]
En 1998 se clonó el gen MEN1. [23]
Los nombres antiguos, " adenomas endocrinos múltiples " y " adenomatosis endocrina múltiple " (AEM), han sido reemplazados por la terminología actual. [ cita requerida ]
El término neoplasias endocrinas múltiples se utiliza cuando dos o más tipos de tumores endocrinos, que se sabe que aparecen como parte de uno de los síndromes de MEN definidos, se presentan en un solo paciente y hay evidencia de una mutación causal o de transmisión hereditaria. La presencia de dos o más tipos de tumores en un solo paciente no designa automáticamente a ese individuo como portador de MEN porque existe una pequeña probabilidad estadística de que el desarrollo de dos tumores "esporádicos" que aparecen en uno de los síndromes de MEN pueda ocurrir por casualidad. [ cita requerida ]
El término "neoplasia endocrina múltiple" se introdujo en 1968, pero las descripciones de la enfermedad se remontan a 1903. [24]
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)