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Mucolipidosis tipo IV

La mucolipidosis tipo IV (ML IV, deficiencia de gangliósido sialidasa o ML4) es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo . Las personas con este trastorno tienen muchos síntomas, incluido un retraso en el desarrollo psicomotor y diversas aberraciones oculares. El trastorno es causado por mutaciones en el gen MCOLN1 , que codifica un canal catiónico no selectivo , la mucolipina1. [1] [2] Estas mutaciones alteran las funciones celulares y conducen a un trastorno del desarrollo neurológico a través de un mecanismo desconocido. Los investigadores cuestionan el papel fisiológico del producto proteico y qué ion transporta. [3]

Signos y síntomas

La mayoría de los pacientes con ML IV muestran retraso psicomotor (es decir, retraso en el desarrollo del movimiento y la coordinación ), opacidad corneal , degeneración de la retina y otras anomalías oftalmológicas . Otros síntomas incluyen agenesia del cuerpo calloso , deficiencia de hierro resultante de la ausencia de secreción ácida en el estómago y aclorhidria . La aclorhidria en estos pacientes produce un aumento de los niveles de gastrina en sangre . Estos síntomas generalmente se manifiestan temprano en la vida (dentro del primer año). Después del inicio de la enfermedad, se produce un período de estabilidad, que suele durar de dos a tres décadas, durante el cual se produce muy poca progresión de la enfermedad. [4]

Fisiopatología

La mucolipidosis tipo IV tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .

Se cree que la mucolipina1 está localizada en los endosomas . Una propiedad importante de la mucolipina1 es que la disminución del pH (acidificación) da como resultado la desactivación de la proteína, probablemente debido a un defecto de ensamblaje. Hay al menos 29 mutaciones conocidas en MCOLN1 , ubicadas en todo el gen. [5] Muchas de las mutaciones conocidas no dan como resultado la expresión de mucolipina1. Mutaciones más leves, como ΔF408 y V446L, producen una forma disfuncional del canal catiónico. [6] Las mutaciones que alteran sólo el C-terminal de la proteína también dan como resultado un fenotipo leve del trastorno, que generalmente no afecta al cerebro. [7] ML IV hace que las células afectadas acumulen vacuolas autofluorescentes consideradas lisosomas aberrantes. [8] Existen varias evidencias de un defecto tanto en la exocitosis como en la endocitosis . [9] Hay indicaciones contradictorias de pH lisosomal anormal en MLIV. [ cita necesaria ] Aún no está claro por qué estas anomalías provocarán un desarrollo incompleto del cerebro, aclorhidria y fallos en el mantenimiento del tejido de la retina.

Diagnóstico

El diagnóstico incluye pruebas genéticas y análisis de sangre con gastrina para detectar niveles bajos de hierro en la sangre.

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para este trastorno. Sin embargo, se pueden aliviar varios síntomas. Por ejemplo, la anemia se trata con suplementos de hierro . Algunas de las deficiencias de movimiento pueden corregirse con intervención ortopédica. La opacidad corneal puede corregirse, al menos temporalmente, mediante un trasplante de córnea. Consulte la sección equivalente en el artículo principal sobre mucolipidosis .

Epidemiología

La mucolipidosis tipo IV está gravemente infradiagnosticada. A menudo se diagnostica erróneamente como parálisis cerebral . En la población judía asquenazí hay dos mutaciones graves con una mayor frecuencia de portadores [10] de 1:90 a 1:100. [11]

Referencias

  1. ^ Nilio, B.; Owsianik, G.; Voets, T.; Peters, JA (2007). "Canales catiónicos potenciales de receptores transitorios en enfermedades". Revisiones fisiológicas . 87 (1): 165–217. doi :10.1152/physrev.00021.2006. PMID  17237345.
  2. ^ Sol, M.; Goldin, E; Stahl, S; Falardeau, JL; Kennedy, JC; Acierno Jr, JS; Arriba, C; Kaneski, CR; Nagle, J; Bromley, MC; Colmán, M; Schiffmann, R; Slaugenhaupt, SA (2000). "La mucolipidosis tipo IV es causada por mutaciones en un gen que codifica un nuevo canal potencial de receptor transitorio". Genética Molecular Humana . 9 (17): 2471–8. doi : 10.1093/hmg/9.17.2471 . PMID  11030752.
  3. ^ Dong, Xian-Ping; Cheng, Xiping; Molinos, Eric; Delling, Markus; Wang, Fudi; Kurz, Tino; Xu, Haoxing (2008). "La proteína TRPML1 asociada a mucolipidosis tipo IV es un canal de liberación de hierro endolisosomal". Naturaleza . 455 (7215): 992–6. Código Bib :2008Natur.455..992D. doi : 10.1038/naturaleza07311. PMC 4301259 . PMID  18794901. 
  4. ^ Wakabayashi, K.; Gustafson, AM; Sidransky, E.; Goldin, E. (2011). "Mucolipidosis tipo IV: una actualización". Genética molecular y metabolismo . 104 (3): 206–213. doi :10.1016/j.ymgme.2011.06.006. PMC 3205274 . PMID  21763169. 
  5. ^ Goldin E, Slaugenhaupt SA, Smith J, Schiffmann R (2005) Mucolipidosis IV, GeneReviews en GeneTests: recurso de información sobre genética médica https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1214/
  6. ^ Altarescu, G.; Sol, M.; Moore, DF; Smith, JA; Wiggs, EA; Salomón, BI; Patronas, Nueva Jersey; Frei, KP; Gupta, S.; Kaneski, CR; Quarrell, OW; Slaugenhaupt, SA; Goldin, E.; Schiffmann, R. (2002). "La neurogenética de la mucolipidosis tipo IV". Neurología . 59 (3): 306–13. doi :10.1212/wnl.59.3.306. PMID  12182165. S2CID  21496744.
  7. ^ Goldin, E.; Caruso, RC; Benko, W.; Kaneski, CR; Stahl, S.; Schiffmann, R. (2008). "La enfermedad ocular aislada se asocia con una disminución de la conductancia del canal de mucolipina-1". Oftalmología de investigación y ciencias visuales . 49 (7): 3134–42. doi :10.1167/iovs.07-1649. PMC 5267708 . PMID  18326692. 
  8. ^ Goldin, Aod; Blanchette-Mackie, E Joan; Dwyer, Nancy K; Pentchev, Peter G; Brady, Roscoe O (1995). "Los fibroblastos de piel cultivados derivados de pacientes con mucolipidosis 4 son autofluorescentes". Investigación pediátrica . 37 (6): 687–92. doi : 10.1203/00006450-199506000-00003 . PMID  7651750.
  9. ^ Chen, CS; Bach, G; Pagano, RE (1998). "Transporte anormal a lo largo de la vía lisosomal en mucolipidosis, enfermedad tipo IV". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (11): 6373–6378. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.6373C. doi : 10.1073/pnas.95.11.6373 . PMC 27719 . PMID  9600972. 
  10. ^ Bach, Gedeón; Webb, Michael BT; Bargal, Rut; Zeigler, Marcia; Ekstein, José (2005). "La frecuencia de mucolipidosis tipo IV en la población judía asquenazí y la identificación de 3 nuevas mutaciones MCOLN1". Mutación humana . 26 (6): 591. doi : 10.1002/humu.9385 . PMID  16287144.
  11. ^ Bargal, Rut; Avidan, Nili; Olender, Tzvia; Ben Asher, Edna; Zeigler, Marcia; Raas-Rothschild, Annick; Frumkin, Ayala; Ben-Yoseph, Omer; Friedlender, Yechiel; Lanceta, Doron; Bach, Gedeón (2001). "Mucolipidosis tipo IV: mutaciones de NovelMCOLN1 en pacientes judíos y no judíos y la frecuencia de la enfermedad en la población judía asquenazí". Mutación humana . 17 (5): 397–402. doi : 10.1002/humu.1115 . PMID  11317355. S2CID  24741859.

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