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Monooxigenasa 3 que contiene flavina

La monooxigenasa 3 que contiene flavina ( FMO3 ), también conocida como dimetilanilina monooxigenasa [formadora de N-óxido] 3 y trimetilamina monooxigenasa , es una enzima flavoproteica ( EC 1.14.13.148) que en los humanos está codificada por el gen FMO3 . [5] [6] [7] [8] Esta enzima cataliza la siguiente reacción química , entre otras: [8]

trimetilamina + NADPH + H + + O 2 trimetilamina N -óxido + NADP + + H 2 O

FMO3 es la principal isoenzima monooxigenasa que contiene flavina y que se expresa en el hígado de los humanos adultos. [8] [9] [10] La enzima FMO3 humana cataliza varios tipos de reacciones, entre ellas: la N -oxigenación de aminas primarias, secundarias y terciarias ; [9] [11] la S -oxigenación de compuestos nucleofílicos que contienen azufre ; [9] [11] y la 6-metilhidroxilación del agente anticancerígeno ácido acético dimetilxantenona ( DMXAA ). [9] [12]

FMO3 es la enzima primaria en humanos que cataliza la N -oxidación de trimetilamina en N -óxido de trimetilamina; [8] [10] FMO1 también hace esto, pero en un grado mucho menor que FMO3. [13] [14] Las deficiencias genéticas de la enzima FMO3 causan trimetilaminuria primaria , también conocida como "síndrome del olor a pescado". [8] [15] FMO3 también está involucrado en el metabolismo de muchos xenobióticos (es decir, compuestos exógenos que normalmente no están presentes en el cuerpo), [9] [10] como la desaminación oxidativa de la anfetamina . [9] [16] [17]

Ligandos

Cáncer

Se ha observado que el gen FMO3 se regula de forma progresiva a la baja en queratinocitos neoplásicos positivos al virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [20] Por este motivo, es probable que el FMO3 esté asociado con la tumorigénesis y pueda ser un posible marcador pronóstico de la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino. [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000007933 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026691 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Shephard EA, Dolphin CT, Fox MF, Povey S, Smith R, Phillips IR (junio de 1993). "Localización de genes que codifican tres monooxigenasas distintas que contienen flavina en el cromosoma humano 1q". Genomics . 16 (1): 85–9. doi :10.1006/geno.1993.1144. PMID  8486388.
  6. ^ Dolphin CT, Riley JH, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (febrero de 1998). "Organización estructural del gen de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana (FMO3), el candidato favorito para el síndrome del olor a pescado, determinado directamente a partir del ADN genómico". Genomics . 46 (2): 260–7. doi :10.1006/geno.1997.5031. PMID  9417913.
  7. ^ "Gen Entrez: flavina FMO3 que contiene monooxigenasa 3".
  8. ^ abcdefghijklm Trimetilamina monooxigenasa (Homo sapiens) | BRENDA. Technische Universität Braunschweig. Julio de 2016. Consultado el 18 de septiembre de 2016. La trimetilaminuria (síndrome del olor a pescado) está asociada con una N-oxidación hepática defectuosa de la trimetilamina derivada de la dieta catalizada por la monooxigenasa que contiene flavina... La deficiencia de FMO3 produce trimetilaminuria o el síndrome del olor a pescado... La isoenzima FMO3 regula la conversión de N,N,N-trimetilamina en su N-óxido y, por lo tanto, controla la liberación de N,N,N-trimetilamina volátil del individuo.
  9. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Krueger SK, Williams DE (junio de 2005). "Monooxigenasas que contienen flavina en mamíferos: estructura/función, polimorfismos genéticos y papel en el metabolismo de fármacos". Pharmacol. Ther . 106 (3): 357–387. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602. PMID 15922018.  Una segunda precaución con respecto a la predicción de la especificidad del sustrato de la enzima FMO es que otros factores además del tamaño y la carga deben desempeñar un papel, pero estos parámetros no se comprenden bien. Un ejemplo es la alta selectividad observada con FMO3 humana, en comparación con las otras enzimas FMO, en la N-oxigenación del importante sustrato constitutivo trimetilamina (Lang et al., 1998). ... El FMO humano más eficiente en la N-oxigenación de la fenetilamina es el FMO3, el principal FMO presente en el hígado humano adulto; la Km está entre 90 y 200 μM (Lin y Cashman, 1997b). ... De particular importancia para esta revisión es que los individuos homocigotos para ciertas variantes alélicas de FMO3 (por ejemplo, variantes nulas) también demuestran un metabolismo deteriorado hacia otros sustratos de FMO, incluyendo ranitidina, nicotina, tio-benzamida y derivados de fenotiazina (Tabla 4; Cashman et al., 1995, 2000; Kang et al., 2000; Cashman, 2002; Park et al., 2002; Lattard et al., 2003a, 2003b). ... La activación metabólica de la etionamida por la FMO bacteriana es la misma que la activación de la tiobenzamida por la FMO mamífera para producir metabolitos hepatotóxicos de ácido sulfínico y sulfínico. No sorprende que el laboratorio del Dr. Ortiz de Montellano y el nuestro hayan descubierto que la etionamida es un sustrato para la FMO1, la FMO2 y la FMO3 humanas (observaciones no publicadas). 
    Tabla 5: Medicamentos que contienen N y xenobióticos oxigenados por FMO
    Tabla 6: Medicamentos que contienen S y xenobióticos oxigenados por FMO
    Tabla 7: Actividades de FMO que no involucran oxigenación S o N
  10. ^ abcdefghi Hisamuddin IM, Yang VW (junio de 2007). "Polimorfismos genéticos de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana: implicaciones para el metabolismo de fármacos y perspectivas clínicas". Farmacogenómica . 8 (6): 635–643. doi :10.2217/14622416.8.6.635. PMC 2213907 . PMID  17559352. Se han utilizado otros sustratos de fármacos para análisis in vitro e in vivo. ... FMO3 es el FMO expresado de forma más abundante en el hígado humano adulto [12]. Su estructura y función y las implicaciones de sus polimorfismos han sido ampliamente estudiadas [8,12,13]. Esta enzima tiene una amplia especificidad de sustrato, incluidas las aminas terciarias derivadas de la dieta trimetilamina, tiramina y nicotina; medicamentos de uso común, incluidos cimetidina, ranitidina, clozapina, metimazol, itoprida, ketoconazol, tamoxifeno y sulfuro de sulindac; y agroquímicos, como organofosforados y carbamatos [14–22]. 
  11. ^ abcde Cashman JR (septiembre de 2000). "Monooxigenasa humana que contiene flavina: especificidad del sustrato y papel en el metabolismo de fármacos". Curr. Drug Metab . 1 (2): 181–191. doi :10.2174/1389200003339135. PMID  11465082. La FMO3 humana N-oxigena aminas primarias, secundarias y terciarias, mientras que la FMO1 humana solo es muy eficiente en la N-oxigenación de aminas terciarias. Tanto la FMO1 humana como la FMO3 S-oxigenan una serie de sustratos nucleofílicos que contienen azufre y, en algunos casos, lo hacen con gran estereoselectividad. ... En el caso de las aminas con sustituyentes aromáticos más pequeños, como las fenetilaminas, estos compuestos suelen ser N-oxigenados de manera eficiente por la FMO3 humana. ... La formación de (S)-N-1'-óxido de nicotina también se puede utilizar como una sonda altamente estereoselectiva de la función de FMO3 humana en adultos que fuman cigarrillos. Finalmente, la S-oxigenación de cimetidina o la N-oxidación de ranitidina también se pueden utilizar como una sonda funcional de FMO3 humana. Con la reciente observación del polimorfismo genético de FMO3 humana y el fenotipo de metabolismo deficiente en ciertas poblaciones humanas, la variante de FMO3 humana puede contribuir a reacciones adversas a medicamentos o una respuesta clínica exagerada a ciertos medicamentos.
  12. ^ ab Zhou S, Kestell P, Paxton JW (julio de 2002). "6-metilhidroxilación del agente anticancerígeno ácido 5,6-dimetilxanteno-4-acético (DMXAA) por la monooxigenasa 3 que contiene flavina". Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 27 (3): 179–183. doi :10.1007/bf03190455. PMID  12365199. S2CID  21583717. Solo FMO3 formó 6-OH-MXAA a una tasa similar a la de los citocromos P-450 (CYP)1A2 expresados ​​por ADNc. Los resultados de este estudio indican que el FMO3 humano tiene la capacidad de formar 6-OH-MXAA, pero juega un papel menos importante para esta reacción que el CYP1A2, que se ha demostrado que cataliza la formación de 6-OH-MXAA.
  13. ^ Tang WH, Hazen SL (octubre de 2014). "El papel contributivo de la microbiota intestinal en la enfermedad cardiovascular". J. Clin. Invest . 124 (10): 4204–4211. doi :10.1172/JCI72331. PMC 4215189 . PMID  25271725. En estudios recientes, cada uno de los miembros de la familia FMO se clonó y expresó, para determinar cuál poseía capacidad sintética para usar TMA como sustrato para generar TMAO. FMO1, FMO2 y FMO3 fueron capaces de formar TMAO, aunque la actividad específica de FMO3 fue al menos 10 veces mayor que la de los otros FMO (54). Además, la sobreexpresión de FMO3 en ratones aumentó significativamente los niveles plasmáticos de TMAO, mientras que el silenciamiento de FMO3 disminuyó los niveles de TMAO (54). Tanto en humanos como en ratones, se observó que la expresión hepática de FMO3 estaba reducida en los machos en comparación con las hembras (25, 54) y podía ser inducida por los ácidos biliares de la dieta a través de un mecanismo que involucra a FXR (54). 
  14. ^ Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, Allayee H, Lee R, Graham M, Crooke R, Edwards PA, Hazen SL, Lusis AJ (2013). "El N-óxido de trimetilamina, un metabolito asociado con la aterosclerosis, exhibe una regulación genética y dietética compleja". Cell Metab . 17 (1): 49–60. doi :10.1016/j.cmet.2012.12.011. PMC 3771112 . PMID  23312283. Los niveles circulantes de N-óxido de trimetilamina (TMAO) están fuertemente asociados con la aterosclerosis. Ahora examinamos los factores genéticos, dietéticos y hormonales que regulan los niveles de TMAO. Demostramos que dos miembros de la familia de flavina monooxigenasas, FMO1 y FMO3, oxidan la trimetilamina (TMA), derivada del metabolismo de la colina en la flora intestinal, a TMAO. Además, demostramos que FMO3 exhibe una actividad específica diez veces mayor que FMO1. 
  15. ^ Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (1997). "La mutación sin sentido en el gen de la monooxigenasa 3 que contiene flavina, FMO3, subyace al síndrome del olor a pescado". Nat. Genet . 17 (4): 491–4. doi :10.1038/ng1297-491. PMID  9398858. S2CID  24732203.
  16. ^ Glennon RA (2013). "Estimulantes de fenilisopropilamina: agentes relacionados con las anfetaminas". En Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Principios de química medicinal de Foye (7.ª ed.). Filadelfia, EE. UU.: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. págs. 646–648. ISBN 978-1-60913-345-0La fenilisopropilamina no sustituida más simple , la 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de la anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa.
  17. ^ abc Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (marzo de 1999). "N-oxigenación de anfetamina y metanfetamina por la monooxigenasa humana que contiene flavina (forma 3): papel en la bioactivación y la desintoxicación". J. Pharmacol. Exp. Ther . 288 (3): 1251–1260. PMID  10027866.
  18. ^ abcde Robinson-Cohen C, Newitt R, Shen DD, Rettie AE, Kestenbaum BR, Himmelfarb J, Yeung CK (agosto de 2016). "Asociación de variantes de FMO3 y concentración de N-óxido de trimetilamina, progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes con ERC". PLOS ONE . ​​11 (8): e0161074. Bibcode :2016PLoSO..1161074R. doi : 10.1371/journal.pone.0161074 . PMC 4981377 . PMID  27513517. El TMAO se genera a partir de la trimetilamina (TMA) a través del metabolismo por la isoforma 3 de la monooxigenasa hepática que contiene flavina (FMO3). ... FMO3 cataliza la oxidación de catecolaminas o vasopresores liberadores de catecolaminas, incluidas la tiramina, la feniletilamina, la adrenalina y la noradrenalina [32, 33]. 
  19. ^ Inhibición in vitro e in vivo de la forma 3 de la monooxigenasa humana que contiene flavina (FMO3) en presencia de indoles dietéticos. Septiembre de 1999. Consultado el 15 de abril de 2024. Después de un período de preinclusión de 3 semanas, 5 voluntarios continuaron con una dieta sin glucosinolatos durante 3 semanas (grupo de control) y otros 5 consumieron 300 g de coles de Bruselas cocidas por día (grupo de coles). La actividad de la monooxigenasa humana que contiene flavina se midió determinando los niveles de trimetilamina y N-óxido de trimetilamina en orina. En el grupo de control se observaron proporciones similares de trimetilamina a N-óxido de trimetilamina, mientras que en el grupo de coles las proporciones de trimetilamina a N-óxido de trimetilamina aumentaron de 2,6 a 3,2 veces y, por lo tanto, la actividad funcional de la monooxigenasa que contiene flavina disminuyó significativamente.
  20. ^ ab Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (abril de 2015). "Cambios en la expresión génica en la progresión de la neoplasia cervical revelados por análisis de microarrays de queratinocitos neoplásicos cervicales". J Cell Physiol . 230 (4): 802–812. doi :10.1002/jcp.24808. hdl : 11392/2066612 . PMID  25205602. S2CID  24986454.

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