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mitoferrina-1

La mitoferrina-1 (Mfrn1) es una proteína de 38 kDa [5] codificada por el gen SLC25A37 en humanos. [6] [7] Es miembro de la superfamilia de portadores mitocondriales (MC); sin embargo, su carga metálica lo distingue de otros miembros de esta familia. Mfrn1 desempeña un papel clave en la homeostasis del hierro mitocondrial como transportador de hierro, importando hierro ferroso desde el espacio intermembrana de las mitocondrias a la matriz mitocondrial para la biosíntesis de grupos hemo y grupos Fe-S. [8] Este proceso está estrictamente regulado, dado el potencial redox de la carga de hierro de mitoferrina. Mfrn1 es análogo a la mitoferrina-2 (Mfrn2), una proteína de 39 kDa codificada por el gen SLC25A28 en humanos. [5] Mfrn1 se expresa altamente en células eritroides en diferenciación y en otros tejidos en niveles bajos, mientras que Mfrn2 se expresa de manera ubicua en tejidos no eritroides. [9] [5]

Función

Los detalles moleculares del tráfico de hierro para el hemo y la síntesis de grupos de hierro-azufre aún no están claros; sin embargo, se ha demostrado que la mitoferrina-1 forma complejos oligoméricos con el transportador del casete de unión de ATP ABCB10 y la ferroquelatasa (o protoporfirina ferroquelatasa). [10] Además, la unión de ABC10 mejora la estabilidad y funcionalidad de Mfrn1, lo que sugiere que los mecanismos transcripcionales y postraduccionales regulan aún más la homeostasis del hierro celular y mitocondrial. [11] El Mfrn1 recombinante in vitro tiene afinidad micromolar por los siguientes metales de transición de primera fila: hierro (II), manganeso (II), cobalto (II) y níquel (II). [12] El transporte de hierro Mfrn1 se reconstituyó en proteoliposomas, donde la proteína también podía transportar manganeso, cobalto, cobre y zinc, pero discriminaba el níquel, a pesar de la afinidad antes mencionada. [12] En particular, Mfrn1 parece transportar iones de hierro libres a diferencia de cualquier tipo de complejo de hierro quelado. [12] Además, Mfrn1 selecciona contra iones alcalinos divalentes. [12] Mfrn1 y su paralelo Mfrn2 tienen funcionalidades complementarias, aunque la relación precisa aún es incierta. Por ejemplo, la producción de hemo se restablece mediante la expresión de Mfrn2 en células silenciadas para Mfrn1 y mediante la expresión ectópica de Mfrn1 en células no eritroides silenciadas para Mfrn2, donde Mfrn1 se acumula debido a una mayor vida media de la proteína. [13] Por el contrario, la expresión ectópica de Mfrn2 no logró restaurar el producto hemo en células eritroides silenciadas por Mfrn1 porque Mfrn2 no pudo acumularse en las mitocondrias. [13]

Significación clínica

La mitoferrina-1 se ha implicado en enfermedades asociadas con una homeostasis defectuosa del hierro, lo que resulta en desequilibrios de hierro o porfirina. [14] La expresión anormal de Mfrn1, por ejemplo, puede contribuir a la protoporfiria eritropoyética , [15] una enfermedad de las porfirinas relacionada con mutaciones en la enzima ferroquelatasa . [15] La eliminación selectiva de Mfrn1 en ratones adultos provocó anemia grave en lugar de porfiria [16] probablemente porque la proteína de unión a elementos sensible al hierro (específicamente IRE-BP1) regula transcripcionalmente la biogénesis de porfirina, inhibiéndola en ausencia de Mfrn1. [9] Mfrn1 también ha sido implicado en la depresión [17] y el síndrome de mielina displásica. [18]

Estudios con animales

"La importancia de las mitoferrinas en la biosíntesis del grupo hemo y Fe-S se descubrió por primera vez en el mutante anémico del pez cebra frascati ". [6] Los estudios en ratones revelaron que la eliminación total de Mfrn1 resultó en letalidad embrionaria, mientras que la eliminación selectiva en adultos causó anemia grave como se indicó anteriormente. [16] El ratón de expresión Mfrn1 rescató al pez cebra knockout, lo que indica que el gen está altamente conservado evolutivamente. [14] El factor de transcripción, GATA-1 , regula directamente la expresión de Mfrn1 en el pez cebra a través de elementos reguladores cis distales de Mfrn1. [19] En C. elegans , la expresión reducida de Mfrn1 da como resultado un desarrollo anormal y un aumento de la esperanza de vida de aproximadamente un 50-80%. [20]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000147454 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000034248 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Hung HI, Schwartz JM, Maldonado EN, Lemasters JJ, Nieminen AL (enero de 2013). "La absorción de hierro mitocondrial dependiente de mitoferrina-2 sensibiliza las células del carcinoma escamoso de cabeza y cuello humanos a la terapia fotodinámica". La Revista de Química Biológica . 288 (1): 677–86. doi : 10.1074/jbc.M112.422667 . PMC 3537066 . PMID  23135267. 
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Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .