La mezereína es un éster diterpénico tóxico que se encuentra en la savia de Daphne mezereum y plantas relacionadas. Las plantas de los géneros Euphorbiaceae y Thymelaeaceae poseen una amplia variedad de ésteres de forbol diferentes , que comparten la capacidad de imitar al diacilglicerol (DAG) y, por lo tanto, activar diferentes isoformas de la proteína quinasa C. La mezereína se aisló por primera vez en 1975. Tiene propiedades antileucémicas en ratones, pero también se define como un promotor débil de cánceres de piel en la misma especie. [2] Todas las partes de las plantas contienen una savia acre e irritante que contiene mezereína, que se cree que es el principal veneno. La savia es especialmente frecuente en la corteza y las bayas.
La mezereína es altamente liposoluble y puede causar vómitos, diarrea y ardor en la boca. Cuando se toma una dosis grande, puede haber escalofríos, dilatación de las pupilas, daño a las vías bucales y al intestino e incluso la muerte. También puede irritar la piel, dando lugar a enrojecimiento por un ligero daño en las venas. Debido a que causa este enrojecimiento, la savia solía aplicarse como colorete. [2]
La mezereina se puede encontrar en Daphne mezereum . [2] Esta planta se ha utilizado para hacer tintes, tratar el reumatismo y las úlceras indolentes y como cosmético. [3] [4] En homeopatía, la planta se utiliza para tratar principalmente trastornos de la piel, pero también se prescribe para tratar la ansiedad relacionada con los trastornos digestivos y la congestión. [5] Una vez que se descubrió la toxicidad de la planta, estos usos se abandonaron. La toxicidad también dio lugar a nuevos usos. En casos extremos, las bayas se utilizan para suicidarse. [6]
Las toxinas mezereína y dafnetoxina están presentes en el género Daphne . La dafnetoxina tiene una estructura similar a la mezereína, pero falta el componente fenil-pentadienoilo (arriba a la izquierda del diagrama estructural de la mezereína). Ambas son activadoras de la PKC, pero con una selectividad diferente: la mezereína exhibe propiedades antileucémicas, mientras que la dafnetoxina no. [7]
La mezereína es un promotor tumoral de segunda etapa. [8] Según el modelo IPP, la tumorigénesis ocurre en tres etapas: iniciación , promoción y progresión . En la primera etapa, la iniciación, ocurre una mutación genética con cambio de función. Estas mutaciones a menudo ocurren en oncogenes o secuencias reguladoras. En la etapa de promoción, tiene lugar la interacción con las vías de señalización celular . Esto conduce a una ventaja de crecimiento para las células iniciadas. En la última etapa, la progresión, el tumor se ha vuelto cariotípicamente inestable: tienen lugar cambios morfológicos en la estructura cromosómica normal. Esta inestabilidad es causada por mutaciones adicionales. Esto conduce a metástasis, hiperproliferación y pérdida de control por parte del entorno celular. Existe un mayor riesgo de que las células tumorales muten otros genes. Los promotores tumorales de segunda etapa como la mezereína no tienen la capacidad de iniciar tumores, pero pueden crear circunstancias en las que las células iniciadas sean más susceptibles a mutaciones adicionales o en las que las células iniciadas tengan ventaja de crecimiento. [9] [10] No causan mutaciones por sí mismos: la promoción ocurre a través de la interferencia con las vías de señalización celular.
La mezereína y otros ésteres de forbol interactúan con la proteína quinasa C (PKC). La proteína quinasa C controla el ciclo celular , por lo que los productos químicos que interactúan con ella pueden tener efectos proproliferativos o antiproliferativos. La PKC normalmente se activa mediante diacilglicerol (DAG). Tras la unión del DAG a la PKC, aumenta la afinidad de la PKC por el Ca 2+ y los fosfoinositoles de membrana. Después de la unión del Ca 2+ , el complejo DAG-PKC-Ca 2+ se une a la membrana plasmática mediante la unión a los fosfoinositoles de membrana. Ahora, la PKC puede fosforilar varios sustratos, lo que afecta a la actividad de varias vías intracelulares que regulan el ciclo celular y la apoptosis, entre otros. La unión de la PKC a la membrana plasmática es reversible, porque después de un corto período de tiempo el DAG se degrada enzimáticamente, lo que hace que la PKC experimente un cambio conformacional y se desprenda de la membrana y deje de fosforilar sustratos.
La mezereína se une a la PKC en lugar de al DAG. Tiene una mayor afinidad por la PKC que el DAG y no se degrada tan fácilmente como el DAG. Por lo tanto, cuando la mezereína se une a la PKC, la PKC permanece en la conformación activa mucho más tiempo de lo normal. Además, cuando la mezereína se une a la PKC, la PKC ya no requiere Ca 2+ para su activación. Esto provoca una sobreestimulación de las vías que inicia la PKC, lo que conduce a una mayor proliferación celular y una menor apoptosis. [11]
Sin embargo, parece que la activación crónica de la PKC conduce a un efecto negativo, es decir, la apoptosis. Además, se han utilizado dosis altas de mezereína para diferenciar terminalmente las células cancerosas, impidiendo su crecimiento. Por lo tanto, la mezereína puede tener propiedades tanto cancerígenas como no cancerígenas. Por lo general, las dosis bajas causan un efecto beneficioso y las dosis altas causan un efecto tóxico. [12] [13]
Se ha demostrado que la mezereína tiene dos efectos en fibroblastos de embrión de pollo (células CEF) que están asociados con el cáncer. Estos efectos son la estimulación del transporte de 2-desoxi- D -glucosa (2-DG) y la pérdida de fibronectina . Se sabe que estos efectos se correlacionan con la tumorigenicidad en ratones. [14] Ambos efectos están mediados por la PKC. [15] [16] La capacidad de la mezereína para disminuir los niveles de fibronectina es 46 veces menor que su capacidad para estimular el transporte de 2-DG. En compuestos relacionados, la diferencia entre los dos efectos suele ser de 2 a 9 veces. Esto puede tener algo que ver con la débil tumorigenicidad de la mezereína.
La forma de la curva dosis-respuesta del transporte de 2-DG tiene un óptimo en una concentración de mezereína de aproximadamente 50 ng/ml. Esto es atípico, ya que una curva dosis-respuesta generalmente tiene forma de S. La explicación de este comportamiento es desconocida. Posiblemente, a altas concentraciones, la mezereína es transformada por enzimas que tienen baja afinidad por ella. Eso reduciría la concentración efectiva y, por lo tanto, disminuiría los efectos. En esta imagen, se puede observar un nivel de NOAE entre concentraciones de mezereína de 0 a aproximadamente 0,09 ng/ml. La concentración que produce efectos semimáximos se alcanza para una baja concentración de mezereína: aproximadamente 0,7 ng/ml.
La forma de la curva de disminución de la fibronectina es más habitual, aunque no del todo: las distintas partes de la curva son más o menos lineales, lo que no ocurre en una curva en forma de S. En este caso, se puede determinar una dosis máxima: por encima de concentraciones de aproximadamente 103 ng/ml, el efecto permanece más o menos estable. Se puede observar un nivel de NOAE para concentraciones de hasta 1 ng/ml de mezereína. La concentración que produce la mitad del efecto máximo es de aproximadamente 90 ng/ml. La diferencia con la mitad de la concentración máxima para el transporte de 2-DG es notable. La mezereína produce un efecto 46 veces menor para la disminución de la fibronectina que para la estimulación con 2-DG, y aparentemente solo produce este efecto en concentraciones altas. Esto también podría correlacionarse con el hecho de que la mezereína es un promotor tumoral débil.