La α-metil- p- tirosina ( AMPT ), o simplemente α-metiltirosina , también conocida en su forma quiral 2-( S ) como metirosina , es un inhibidor de la enzima tirosina hidroxilasa y, por lo tanto, es un fármaco implicado en la inhibición de la vía biosintética de las catecolaminas . [1] La AMPT inhibe la tirosina hidroxilasa, cuya actividad enzimática normalmente se regula a través de la fosforilación de diferentes residuos de serina en los sitios del dominio regulador. [1] La biosíntesis de catecolaminas comienza con la tirosina dietética , que es hidroxilada por la tirosina hidroxilasa y se plantea la hipótesis de que la AMPT compite con la tirosina en el sitio de unión de la tirosina, lo que provoca la inhibición de la tirosina hidroxilasa. [2]
Se ha utilizado en el tratamiento del feocromocitoma . [2] Se ha demostrado que inhibe la producción de melanina. [3] Está disponible como medicamento genérico. [4]
La AMPT está relacionada con la tirosina , un aminoácido componente de las proteínas . Contiene un grupo metilo adicional en la posición α donde la tirosina tendría un átomo de hidrógeno . [5] [6] Esta posición es un estereocentro y en los aminoácidos naturales adopta la configuración absoluta S. Sin embargo, también se conoce la forma R alternativa de la AMPT, [7] al igual que el material racémico que contiene cantidades iguales de los isómeros R y S. [8] El isómero S se ha desarrollado como el fármaco metirosina y, como ocurre con muchos fármacos quirales , el racemato también resultó de interés como material potencialmente más barato, conocido como racemetirosina .
La AMPT inhibe la biosíntesis de catecolaminas en el primer paso: la hidroxilación de la tirosina. [9] La reducción de las catecolaminas y sus metabolitos (normetanefrina, metanefrina y ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico) resulta de la inhibición de la tirosina utilizando AMPT. [9] Las dosis de AMPT de 600 a 4000 mg por día causan una reducción del 20 al 79 por ciento en las catecolaminas totales en pacientes con feocromocitoma. [9] El aumento de la dosis aumenta la magnitud de la inhibición de la síntesis de catecolaminas. [9] Este efecto inhibidor creciente se observa en dosis de hasta 1500 mg por día; a dosis más altas, el efecto inhibidor de AMPT disminuye. [9] El efecto máximo de AMPT administrado por vía oral ocurre de 48 a 72 horas después de la administración del fármaco. [10] Los niveles de producción de catecolaminas vuelven a la normalidad entre 72 y 96 horas después de que cesa la administración del fármaco. [11] Se ha descubierto que dosis tan bajas como 300 mg por día tienen un efecto sobre la producción de catecolaminas, que se puede medir mediante análisis de excreción urinaria y análisis de líquido cefalorraquídeo. [9] La AMPT es eficaz para inhibir la producción de catecolaminas en humanos, ya sea que la tasa de síntesis sea alta, como en el feocromocitoma, o normal, como en pacientes con hipertensión. [10]
Los pacientes con feocromocitoma mostraron una caída de la presión arterial al tomar AMPT. [11] La AMPT no tuvo ningún efecto en pacientes con hipertensión (presión arterial alta). [11]
El cuerpo metaboliza mínimamente la AMPT y se absorbe bien después de la ingestión oral, lo que hace que su biodisponibilidad sea alta. [9] Los estudios de dosis única han demostrado que una dosis de 1000 mg da como resultado niveles de AMPT en el plasma de 12-14 μg/mL después de 1 a 3 horas de ingestión. [11] Los estudios de dosis de mantenimiento han demostrado que la absorción de AMPT es en general la misma en todos los individuos que toman dosis en el rango de 300-4000 mg por día. [11]
La vida media del AMPT en pacientes normales es de 3,4 a 3,7 horas. [9] En los adictos a las anfetaminas la vida media es de 7,2 horas. [9]
Se encontraron pequeñas cantidades de metabolitos (alfa-metildopa y alfa-metildopamina) después de la administración de dosis únicas y dosis de mantenimiento de AMPT. [10] Se encontraron pequeñas cantidades de metiltiramina y alfa-metilnoradrenalina en pacientes sometidos a terapia con AMPT. [10] El análisis de orina también recuperó entre el 45 y el 88 por ciento de AMPT sin cambios después de la ingestión del fármaco. [9] Del total de AMPT excretado, entre el 50 y el 60 por ciento apareció en la orina dentro de las primeras 8 horas y entre el 80 y el 90 por ciento apareció dentro de las 24 horas posteriores a la administración oral. [9]
Se ha demostrado que la metirosina suprime la síntesis de catecolaminas y alivia los síntomas relacionados con el exceso de catecolaminas, incluyendo hipertensión , dolor de cabeza , taquicardia , estreñimiento y temblor . [12] La metirosina se utiliza principalmente para reducir estos síntomas en pacientes con feocromocitoma . [13] Está contraindicada para el tratamiento de la hipertensión esencial . El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino poco común que produce la liberación de demasiada epinefrina y norepinefrina, hormonas que controlan la frecuencia cardíaca, el metabolismo y la presión arterial. [14] La AMPT se utilizó en la década de 1960 para el control farmacológico preoperatorio de la sobreexpresión de catecolaminas que causa hipertensión y otras anomalías arteriales y cardíacas. [15] El uso de AMPT para tratar el feocromocitoma antes de la cirugía se interrumpió debido a sus amplios efectos secundarios. [15]
La fosforilación de la tirosina hidroxilasa en Ser31 o Ser40 puede aumentar la biosíntesis de dopamina; por lo tanto, un aumento en pSer31 o pSer40 eleva la síntesis de dopamina en las neuronas DA. [2] El exceso de dopamina en las vías mesolímbicas del cerebro produce síntomas psicóticos. [1] Los medicamentos antipsicóticos bloquean los receptores D2 de dopamina en el caudado y el putamen, así como en las áreas diana límbicas, también pueden bloquear total o parcialmente la serotonina. [1] La terapia con AMPT podría resultar más específica para la dopamina y, por lo tanto, eliminar algunos de los efectos secundarios negativos de los fármacos antipsicóticos. La metirosina se utiliza como un tratamiento fuera de etiqueta para el síndrome de DiGeorge . [16]
El transportador de dopamina (DAT) es un sitio principal de acción para la cocaína. La cocaína inhibe la función del DAT y el transporte vesicular de dopamina (VMAT). [17] La administración de cocaína aumenta de manera abrupta y reversible tanto la Vmax de la captación de dopamina como la Bmax de la unión del ligando del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT-2) (dihidrotetrabenazina). [17] La depleción de dopamina resultante de la administración de AMPT tuvo efectos neurofarmacológicos similares a los de la cocaína. [17] La administración de metanfetamina, un agente liberador de dopamina, disminuyó rápidamente la captación vesicular. [17] Se estableció una relación entre la concentración de dopamina citoplasmática y la actividad del VMAT utilizando cocaína, metanfetaminas y AMPT. Aunque no se entiende bien, esta relación permite que la propiedad inhibidora del AMPT, que bloquea la tirosina hidroxilasa, aumente el transporte de dopamina por el transportador vesicular de monoamina-2. [17] Esto conduce a una reducción en el acervo de dopamina recién sintetizado a partir de la tirosina repuesta. [18] El efecto de AMPT sobre la concentración y el transporte de dopamina es reversible y de corta duración. Si se administra metanfetamina mientras la dopamina citoplasmática se agota a aproximadamente el 50% de los niveles de control, se evitan sus efectos neurotóxicos (Thomas et al., 2008). La recuperación de la dopamina a niveles normales después de la administración de AMPT tarda aproximadamente de 2 a 7 días, y esta reposición de dopamina no se modifica con la metanfetamina. [18] Por estas razones, AMPT parece ser un mejor fármaco de tratamiento en adictos a la metanfetamina que la reserpina, que también se está investigando como un posible fármaco de tratamiento de la metanfetamina. La reserpina causa una pérdida casi total de dopamina del cuerpo estriado al interrumpir el almacenamiento en vesículas. La reposición de dopamina después de la administración de reserpina es más lenta que AMPT. [18] Además, la administración de reserpina cuando la dopamina está agotada al máximo causa efectos neurotóxicos, lo que no ocurre con el tratamiento con AMPT. [18] El papel de AMPT en la adicción también se ha estudiado a través de cambios en la unión de la dopamina a los receptores D2 y D3 en el cuerpo estriado (caudado, putamen y cuerpo estriado ventral) después de la administración de AMPT. [19] Los hallazgos revelaron que los sujetos dependientes de la cocaína exhibieron niveles más bajos de dopamina endógena en relación con los sujetos sanos después de la administración de AMPT. Se encontraron efectos positivos similares en el papel de AMPT en sujetos adictos a la metanfetamina. La aparición de distonías y discinesias parece derivar de la regulación inconsistente de la dopamina en las vías de dopamina. [2] La capacidad de AMPT para agotar la dopamina en el SNC lo convierte en un objetivo prometedor para el tratamiento de los trastornos relacionados con la dopamina.
La metirosina se utiliza en la investigación científica para investigar los efectos de la disminución de catecolaminas en el comportamiento. [20] Hay evidencia de que la disminución de catecolaminas provoca un aumento de la somnolencia que es más pronunciado que la privación del sueño, y que la fatiga persiste después de suspender el medicamento. La disminución de catecolaminas también se ha relacionado con un estado de ánimo negativo, aunque esto se informa con menos frecuencia que la somnolencia. [21]
La administración de AMPT en sujetos sanos ha demostrado causar un aumento de la somnolencia, una disminución de la calma, un aumento de la tensión y la ira, y una tendencia a un aumento de la depresión. [9] También se ha informado de sedación como efecto secundario de la ingestión de AMPT. Sin embargo, no se observó sedación en dosis de AMPT inferiores a 2 g por día. [11] Los pacientes han informado de insomnio como síntoma de abstinencia tras la exposición a AMPT. [10] Cuando se administra L-dopa tras la administración de AMPT, los efectos de AMPT se revierten. [22] Estos hallazgos sugieren que el efecto de AMPT sobre el estado de alerta y la ansiedad es específico de las catecolaminas y respalda además que las catecolaminas participan en la regulación de los estados normales de excitación y los síntomas de ansiedad patológica. [22] Los pacientes han informado de temblores en las manos, las piernas y el tronco, así como de endurecimiento de la mandíbula tras la terapia farmacológica con AMPT. Estos efectos secundarios similares a los del Parkinson se ven respaldados por la falta de dopamina en el cerebro, como en los pacientes con Parkinson. [9] Los pacientes con síndrome de Tourette tratados con AMPT desarrollaron acinesia, acatisia y crisis oculógiras. [23] Lo más grave de todo fue que los pacientes desarrollaron cristaluria (cristales en la orina) después de recibir tratamientos farmacológicos con AMPT. [23]
La administración prolongada puede tener un impacto sobre el ritmo circadiano . [24]
Como inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa , impide la conversión de tirosina en L-DOPA , precursora de la dopamina . Esto produce una reducción de los niveles sistémicos de catecolaminas ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ).
