stringtranslate.com

Macrolactonización de Shiina

La macrolactonización de Shiina (o lactonización de Shiina ) es una reacción química orgánica que sintetiza compuestos cíclicos mediante el uso de anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos como agentes de condensación por deshidratación . En 1994, el profesor Isamu Shiina ( Universidad de Ciencias de Tokio , Japón) informó sobre un método de ciclización ácida utilizando un catalizador de ácido de Lewis , [1] [2] y, en 2002, una ciclización básica utilizando un catalizador nucleofílico . [3] [4]

Mecanismo

La adición lenta de ácidos hidroxicarboxílicos (ácidos secos) a un sistema que contiene anhídrido de ácido carboxílico aromático y catalizador produce las lactonas correspondientes ( ésteres cíclicos ) a través del proceso que se muestra en la siguiente figura. En la macrolactonización ácida de Shiina, se utilizan catalizadores de ácidos de Lewis, mientras que para la macrolactonización de Shiina en condiciones básicas se utilizan catalizadores nucleofílicos.

Macrolactonización de Shiina utilizando el catalizador de ácido de Lewis
Macrolactonización de Shiina utilizando el catalizador de ácido de Lewis

En la reacción ácida, el anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. Primero, el catalizador de ácido de Lewis activa el TFBA, y luego un grupo carboxilo en el ácido seco reacciona con el TFBA activado para producir anhídrido mixto (MA) una vez. Luego, un grupo carbonilo derivado del ácido seco en MA se activa selectivamente y es atacado por un grupo hidroxilo en el ácido seco a través de la sustitución nucleofílica intramolecular. Simultáneamente, la sal de ácido carboxílico aromático residual, que se deriva del MA, actúa como un agente de desprotonación , lo que hace que la ciclización progrese y produzca la lactona deseada . Para equilibrar la reacción, cada TFBA acepta los átomos de una molécula de agua de su material de partida, es decir, el ácido hidroxicarboxílico, y luego se transforma en dos moléculas de ácido 4-trifluorometilbenzoico al final de la reacción. Dado que el catalizador de ácido de Lewis se reproduce al final de la reacción, solo se necesita una pequeña proporción de catalizador en relación con el material inicial para impulsar la reacción.

Macrolactonización de Shiina mediante catalizador nucleofílico
Macrolactonización de Shiina mediante catalizador nucleofílico

En la reacción básica, el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico ( MNBA ) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. [5] En primer lugar, el catalizador nucleofílico actúa sobre el MNBA para producir carboxilato de acilo activado. La reacción del grupo carboxilo en el ácido seco con el carboxilato de acilo activado produce el MA correspondiente, de la misma manera que en la reacción ácida. Luego, el catalizador nucleofílico actúa selectivamente sobre un grupo carbonilo derivado del ácido seco en el MA para producir nuevamente carboxilato de acilo activado. El grupo hidroxilo en el ácido seco ataca a su molécula huésped a través de la sustitución nucleofílica intramolecular y, al mismo tiempo, el anión carboxilato, derivado del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico, actúa como un agente de desprotonación, promoviendo la progresión de la ciclización y produciendo la lactona deseada. Para equilibrar la reacción, cada MNBA acepta los átomos de una molécula de agua de su material de partida, transformándose en dos moléculas de la sal de amina del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico y, de esta manera, terminando la reacción. Debido a que el catalizador nucleofílico se reproduce al final de la reacción, solo se requieren pequeñas cantidades estequiométricas.

Detalles

Todos los procesos de macrolactonización de Shiina consisten en reacciones reversibles , con la excepción del último paso de ciclización. En la primera etapa de la reacción, el anhídrido mixto (MA) se produce rápidamente en condiciones suaves; en la segunda etapa, una ciclización más rápida del MA evita un aumento en la concentración de MA. Para maximizar este efecto de gradiente de concentración, el material de partida, es decir, el ácido hidroxicarboxílico (ácido seco), se alimenta lentamente al sistema con un impulsor de jeringa . Cuando el ácido seco se agrega al sistema poco a poco usando un impulsor de jeringa, todo el reactivo se convierte rápidamente en MA; luego, el MA se consume inmediatamente por la reacción de ciclización. Como se acaba de describir, la concentración de MA se mantiene baja durante toda la reacción de macrolactonización de Shiina. Por lo tanto, la tasa de producción de monómero es muy alta.

Los anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos se utilizan como agentes de condensación por deshidratación no sólo para la reacción intramolecular de ácidos hidroxicarboxílicos sino también para la reacción intermolecular de ácidos carboxílicos con alcoholes ( esterificación de Shiina ). Tanto estas reacciones intramoleculares como intermoleculares se utilizan para la síntesis artificial de varios productos naturales y compuestos farmacológicamente activos , [6] [7] ya que la reacción de un ácido carboxílico con una amina produce una amida o un péptido . [8]

En reacciones ácidas, los catalizadores de ácido de Lewis, como los triflatos metálicos, exhiben altas actividades, mientras que en reacciones básicas, se emplean 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ), N-óxido de 4-dimetilaminopiridina (DMAPO) y 4-pirrolidinopiridina (PPY).

Véase también

Referencias

  1. ^ Shiina, I.; Mukaiyama, T. (1994). "Un nuevo método para la preparación de macrólidos a partir de ácidos ω-hidroxicarboxílicos". Chem. Lett. 23 (4): 677–680. doi :10.1246/cl.1994.677.
  2. ^ Shiina, I. (2004). "Un método eficaz para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas utilizando anhídridos benzoicos sustituidos con catalizadores de ácidos de Lewis". Tetrahedron . 60 (7): 1587–1599. doi :10.1016/j.tet.2003.12.013.
  3. ^ Shiina, I.; Kubota, M.; Ibuka, R. (2002). "Una macrolactonización novedosa y eficiente de ácidos ω-hidroxicarboxílicos utilizando anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA)". Tetrahedron Lett. 43 (42): 7535–7539. doi :10.1016/S0040-4039(02)01819-1.
  4. ^ Shiina, I.; Kubota, M.; Oshiumi, H.; Hashizume, M. (2004). "Un uso eficaz del anhídrido benzoico y sus derivados para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas: un método de anhídrido mixto potente y conveniente promovido por catalizadores básicos". J. Org. Chem. 69 (6): 1822–30. doi :10.1021/jo030367x. PMID  15058924.
  5. ^ Shiina, I.; Umezaki, Y.; Kuroda, N.; Iizumi, T.; Nagai, S.; Katoh, T. (2012). "Formación de β-lactona mediada por MNBA: estudios mecanísticos y aplicación para la síntesis total asimétrica de tetrahidrolipstatina". J. Org. Chem . 77 (11): 4885–901. doi :10.1021/jo300139r. PMID  22553899.
  6. ^ Shiina, I. (2007). "Síntesis total de lactonas naturales de 8 y 9 miembros: avances recientes en la formación de anillos de tamaño mediano". Chem. Rev. 107 (1): 239–273. doi :10.1021/cr050045o. PMID  17212476.
  7. ^ Shiina, I. (2014). "Un viaje sintético aventurero con MNBA desde su química de reacción hasta la síntesis total de productos naturales". Bull. Chem. Soc. Jpn. 87 (2): 196–233. doi :10.1246/bcsj.20130216.
  8. ^ Shiina, I.; Ushiyama, H.; Yamada, Y.; Kawakita, Y.; Nakata, K. (2008). "N-óxido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAPO): un catalizador nucleofílico eficaz en la reacción de acoplamiento de péptidos con anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Chem. Asian J. 3 (2): 454–61. doi :10.1002/asia.200700305. PMID  18219641.

Enlaces externos