La lupinina es un alcaloide quinolizidínico presente en el género Lupinus (coloquialmente conocido como altramuces ) de la familia de plantas con flores Fabaceae . [1] La literatura científica contiene muchos informes sobre el aislamiento y síntesis de este compuesto, así como una gran cantidad de estudios sobre su biosíntesis a partir de su precursor natural, la lisina . [2] [3] Los estudios han demostrado que el clorhidrato de lupinina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa levemente tóxico y que la lupinina tiene un efecto inhibidor sobre los receptores de acetilcolina . [4] [5] El sabor característicamente amargo de las habas de lupino , que provienen de las semillas de las plantas Lupinus , es atribuible a los alcaloides quinolizidínicos que contienen, lo que las hace inadecuadas para el consumo humano y animal a menos que se manipulen adecuadamente. [6] [7] Sin embargo, debido a que los frijoles lupinos tienen un valor nutricional potencial debido a su alto contenido de proteínas, [8] se han realizado esfuerzos para reducir su contenido de alcaloides mediante el desarrollo de variedades "dulces" de Lupinus . [9] [10]
La lupinina es una hepatotoxina que prevalece en las semillas de las hierbas leguminosas del género Lupinus . [9] La lupinina y otros alcaloides de quinolizidina dan un sabor amargo a las flores de lupino que crecen naturalmente. [5] Debido a la toxicidad de los alcaloides de quinolizidina, las semillas de lupino se remojan durante la noche y se enjuagan para eliminar parte de su contenido de alcaloides. [7] Sin embargo, cuando el procedimiento de cocción y enjuague es insuficiente, 10 gramos de semillas pueden liberar hasta 100 miligramos de lupinina. [11]
La neurotoxicidad de la lupinina se conoce en los círculos médicos veterinarios desde hace algún tiempo debido al uso de lupinos como forraje para el ganado de pastoreo, ya que tiene un alto contenido de proteínas. [9] Se ha descubierto que produce lupinosis , que es una enfermedad mórbida y a menudo mortal que provoca una atrofia aguda de la función hepática y que afecta a animales domésticos como el ganado vacuno y las ovejas. [9] Cuando es ingerida por humanos, la intoxicación por alcaloide de quinolizidina provoca temblores, sacudidas, excitación y convulsiones. [12] La lupinina, además de ser tóxica por vía oral para los mamíferos, también es un antialimentario de insectos y un inhibidor del crecimiento de los saltamontes. [13]
La lupinina, en comparación con otros alcaloides quinolizidínicos que se encuentran comúnmente en los altramuces, como la lupanina y la esparteína , muestra una toxicidad menor. La lupinina, con una dosis letal mínima de 28-30 mg/kg y una dosis tóxica de 25-28 mg/kg, es aproximadamente un 85 por ciento tan tóxica como la d-lupanina y aproximadamente un 90 por ciento tan tóxica como la esparteína. La toxicidad relativa de la lupinina con otros alcaloides quinolizidínicos que se encuentran comúnmente en los altramuces se muestra en la siguiente tabla. [14]
Estudios sobre el clorhidrato de lupinina han demostrado que es un inhibidor reversible de las acetilcolinesterasas . [4] La lupinina, un heterociclo que contiene nitrógeno , tiene una estructura similar a la "cabeza" de amonio del agonista endógeno de la acetilcolinesterasa , la acetilcolina . [15] A pH fisiológico, la amina de la lupinina se protona, lo que conduce a una interacción ion-ion con el sitio aniónico de la acetilcolinesterasa de la misma manera que interactúa el amonio sobre la acetilcolina. [15] Estudios previos de inhibidores reversibles de amonio similares a la lupinina han demostrado que los grupos amonio (que corresponden a la amina protonada de la lupinina) ingresan al desfiladero del centro activo de la acetilcolinesterasa en la región del residuo Trp 84 . [4] Esto conduce a la formación de un complejo de sorción enzimática con la porción aniónica de la acetilcolinesterasa ubicada en el sitio activo de la lupinina, es decir, la amina. [15] Este complejo bloquea el acceso de la acetilcolina al centro activo, lo que disminuye la hidrólisis catalítica y la posterior descomposición de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. [15] La inactivación enzimática conduce a una acumulación de acetilcolina en el cuerpo, hiperestimulación de los receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos , así como a la posterior interrupción de la neurotransmisión . [16] Sin embargo, se encontró que el tiempo de incubación no afectó a la inhibición, lo que llevó a la conclusión de que la lupinina es un inhibidor reversible. [4]
Los estudios también han demostrado que la lupinina tiene una afinidad de unión tanto para los receptores muscarínicos como para los nicotínicos de acetilcolina. Se descubrió que la lupinina tiene un valor de CI50 de >500 μM para los receptores nicotínicos y un valor de CI50 de 190 μM para los receptores muscarínicos. Sin embargo, aún está por determinar si esta afinidad es de naturaleza agonista o antagonista . [17]
La lupinina se biosintetiza de forma natural a partir de l-lisina en los genes de las plantas Lupinus junto con otros alcaloides quinolizidínicos . En el proceso biosintético, la lisina primero se descarboxila en cadaverina, que luego se desamina oxidativamente al aldehído correspondiente . Luego, el aldehído se cicla espontáneamente en dos tautmeros que se acoplan a través de un mecanismo de tipo aldólico en el que la amina alílica ataca al iminio , formando un intermedio dimérico disimétrico que luego se hidrata. Luego, la amina primaria se oxida y se produce una condensación intramolecular, dando lugar al quinolizidinaaldehído. Luego, el aldehído se reduce a un alcohol, dando lugar, enantioselectivamente, a (-)- lupinina. [3] [18]
La lupinina tiene un átomo de carbono quiral ; por lo tanto, las síntesis totales de lupinina deben ser enantioselectivas para (-)-lupinina para proporcionar el producto biológicamente activo. La primera síntesis total racémica de lupinina ocurrió en 1937 por Clemo, Morgan y Raper. [19] Seis síntesis totales más de lupinina siguieron entre 1940 y 1956, y la primera síntesis enantioselectiva de lupinina ocurrió en 1966 por Goldberg y Ragade. [2] Desde esa síntesis enantioselectiva inicial, ha habido numerosas síntesis totales de lupinina tanto enantio-pura como racémica. Una síntesis, notable porque describe la preparación de los cuatro estereoisómeros de lupinina y contiene muchas referencias a trabajos anteriores en este campo, fue publicada por Ma y Ni. [20] Otra síntesis total de especial interés debido a la enantioselectividad y al número limitado de pasos es la de Santos et al. En 2010, Santos et al. sintetizaron (-)- lupinina enantioselectiva con un rendimiento del 36 % en ocho pasos utilizando una reacción doble de Mitsunobu . [21] Primero, emplearon la adición asimétrica de los materiales de partida utilizando un ácido de Lewis, seguido del tratamiento con un agente reductor y una base. Esto dio el (R,R)-alcohol. Esta configuración se invirtió utilizando una reacción de Mitsunobu seguida de hidrólisis, proporcionando la configuración (R,S) del alcohol. Luego, el alcohol se redujo con alano, se sometió a otra reacción de Mitsunobu, se hidrolizó al ácido y finalmente se redujo a (-)-lupinina mediante la reducción del alano. [21]
Uno de los primeros aislamientos de lupinina, de Lupinus palmeri recolectado en Utah, EE. UU., es el reportado por Couch, quien pudo obtener lupinina cristalina sin el uso de técnicas cromatográficas . [22]
La lupinina es un antialimentario para insectos. [13] Los estudios de su actividad insecticida han demostrado que es eficaz contra las larvas de mosquitos culicinos que son vectores de virus, gusanos filariales y malaria aviar . [23] [24]
Los altramuces crecen a menudo junto con la castilleja (pincel indio), que utiliza altramuces como hospedantes y les confiere lupinina y otros alcaloides. Esto funciona en conjunto con el aumento de la fijación de nitrógeno para aumentar las tasas de reproducción parasitaria y reducir potencialmente la actividad herbivora; sin embargo, los estudios han mostrado resultados mixtos en cuanto a la eficacia de la transferencia de alcaloides en la prevención de la actividad herbivora. [25]
La Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECA) etiqueta la lupinina con los códigos de declaración de peligro H302, H312 y H332, que indican que la lupinina es nociva si se ingiere, nociva en contacto con la piel y nociva si se inhala, respectivamente. Tiene un etiquetado GHS07 que indica que su toxicidad oral aguda es de categoría 4. [26]
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