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Mdm2

Homólogo de doble minuto 2 de ratón ( MDM2 ) también conocido como ligasa de proteína ubiquitina E3 Mdm2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MDM2 . [5] [6] Mdm2 es un importante regulador negativo del supresor tumoral p53 . La proteína Mdm2 funciona tanto como una ligasa de ubiquitina E3 que reconoce el dominio de transactivación N-terminal (TAD) del supresor tumoral p53 y como un inhibidor de la activación transcripcional de p53.

Descubrimiento y expresión en células tumorales

El oncogén murino doble minuto ( mdm2 ) , que codifica la proteína Mdm2, fue clonado originalmente, junto con otros dos genes (mdm1 y mdm3) de la línea celular de ratón transformada 3T3-DM. La sobreexpresión de Mdm2, en cooperación con Ras oncogénico , promueve la transformación de fibroblastos primarios de roedores, y la expresión de mdm2 condujo a la formación de tumores en ratones desnudos . El homólogo humano de esta proteína se identificó más tarde y a veces se lo llama Hdm2. Para respaldar aún más el papel de mdm2 como oncogén , se ha demostrado que varios tipos de tumores humanos tienen niveles aumentados de Mdm2, incluidos los sarcomas de tejidos blandos y los osteosarcomas, así como los tumores de mama.

Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, Mdm4 (también llamado MdmX), que también es un importante regulador negativo de p53 .

Objetivo de ubiquitinación: p53

El objetivo principal de Mdm2 es el supresor tumoral p53 . Mdm2 ha sido identificado como una proteína que interactúa con p53 y que reprime la actividad transcripcional de p53. Mdm2 logra esta represión uniéndose al dominio de transactivación N-terminal de p53 y bloqueándolo. Mdm2 es un gen que responde a p53, es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por lo tanto, cuando p53 se estabiliza, también se induce la transcripción de Mdm2, lo que da como resultado niveles más altos de proteína Mdm2.

Actividad de la ligasa E3

La ligasa de ubiquitina E3 MDM2 es un regulador negativo de la proteína supresora de tumores p53. MDM2 se une y ubiquitina p53, facilitando su degradación. p53 puede inducir la transcripción de MDM2, generando un ciclo de retroalimentación negativa . [7] Mdm2 también actúa como una ligasa de ubiquitina E3 , dirigiéndose tanto a sí misma como a p53 para la degradación por el proteasoma (ver también ubiquitina ). Varios residuos de lisina en el extremo C-terminal de p53 han sido identificados como los sitios de ubiquitinación, y se ha demostrado que los niveles de proteína p53 son regulados a la baja por Mdm2 de una manera dependiente del proteasoma. Mdm2 es capaz de autopoliubiquitinación, y en complejo con p300, una ligasa de ubiquitina E3 cooperante, es capaz de poliubiquitinar p53. De esta manera, Mdm2 y p53 son miembros de un circuito de control de retroalimentación negativa que mantiene el nivel de p53 bajo en ausencia de señales estabilizadoras de p53. Este circuito puede verse interferido por quinasas y genes como p14arf cuando las señales de activación de p53, incluido el daño del ADN , son altas.

Estructura y función

La transcripción completa del gen mdm2 codifica una proteína de 491 aminoácidos con un peso molecular previsto de 56 kDa. Esta proteína contiene varios dominios estructurales conservados , incluido un dominio de interacción p53 N-terminal, cuya estructura se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. La proteína Mdm2 también contiene un dominio ácido central (residuos 230-300). La fosforilación de los residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulación de la función de Mdm2. Además, esta región contiene señales de exportación e importación nucleares que son esenciales para el tráfico nuclear-citoplasmático adecuado de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de la proteína Mdm2 es un dominio de dedo de zinc , cuya función se entiende poco.

Mdm2 también contiene un dominio RING C-terminal (residuos de aminoácidos 430-480), que contiene un consenso Cis3-His2-Cis3 que coordina dos iones de zinc . Estos residuos son necesarios para la unión del zinc, que es esencial para el plegamiento adecuado del dominio RING. El dominio RING de Mdm2 confiere actividad de ubiquitina ligasa E3 y es suficiente para la actividad de ligasa E3 en la autoubiquitinación RING de Mdm2. El dominio RING de Mdm2 es único porque incorpora un motivo Walker A o P-loop conservado característico de las proteínas de unión a nucleótidos , así como una secuencia de localización nucleolar. El dominio RING también se une específicamente al ARN , aunque la función de esto es poco conocida.

Regulación

Existen varios mecanismos conocidos para la regulación de Mdm2. Uno de estos mecanismos es la fosforilación de la proteína Mdm2. Mdm2 se fosforila en múltiples sitios en las células. Después del daño del ADN , la fosforilación de Mdm2 conduce a cambios en la función de la proteína y la estabilización de p53 . Además, la fosforilación en ciertos residuos dentro del dominio ácido central de Mdm2 puede estimular su capacidad de dirigirse a p53 para su degradación. HIPK2 es una proteína que regula Mdm2 de esta manera. La inducción de la proteína p14arf , el producto del marco de lectura alternativo del locus p16INK4a , también es un mecanismo de regulación negativa de la interacción p53-Mdm2. p14arf interactúa directamente con Mdm2 y conduce a la regulación positiva de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucléolo , lo que produce la inhibición de la exportación nuclear y la activación de p53, ya que la exportación nuclear es esencial para la degradación adecuada de p53.

Los inhibidores de la interacción MDM2-p53 incluyen el análogo cis-imidazolina nutlin . [8]

Los niveles y la estabilidad de Mdm2 también se modulan mediante la ubiquitinación. Mdm2 se autoubiquitina, lo que permite su degradación por el proteasoma . Mdm2 también interactúa con una proteasa específica de ubiquitina, USP7 , que puede revertir la ubiquitinación de Mdm2 y evitar que sea degradada por el proteasoma. USP7 también protege de la degradación a la proteína p53, que es un objetivo principal de Mdm2. Por lo tanto, Mdm2 y USP7 forman un circuito intrincado para regular finamente la estabilidad y la actividad de p53, cuyos niveles son críticos para su función.

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis

Se ha demostrado que Mdm2 interactúa con:

Función independiente de p53 de Mdm2

Se ha demostrado que la sobreexpresión de Mdm2 inhibe la reparación de roturas de doble cadena del ADN mediada a través de una nueva interacción directa entre Mdm2 y Nbs1 e independiente de p53. Independientemente del estado de p53, los niveles elevados de Mdm2, pero no de Mdm2 sin su dominio de unión a Nbs1, causaron retrasos en la reparación de roturas del ADN, anomalías cromosómicas e inestabilidad del genoma. Estos datos demostraron que la inestabilidad del genoma inducida por Mdm2 puede estar mediada a través de interacciones Mdm2:Nbs1 e independiente de su asociación con p53. [56]

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