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Ionización por electrospray

Fuente de ionización por electrospray (nanoSpray)

La ionización por electrospray ( ESI ) es una técnica utilizada en espectrometría de masas para producir iones mediante un electrospray en el que se aplica un alto voltaje a un líquido para crear un aerosol . Es especialmente útil para producir iones a partir de macromoléculas porque supera la propensión de estas moléculas a fragmentarse cuando se ionizan. La ESI es diferente de otros procesos de ionización (por ejemplo , desorción/ionización láser asistida por matriz , MALDI) ya que puede producir iones con múltiples cargas, lo que extiende de manera efectiva el rango de masas del analizador para acomodar los órdenes de magnitud kDa-MDa observados en proteínas y sus fragmentos polipeptídicos asociados. [1] [2]

La espectrometría de masas que utiliza ESI se denomina espectrometría de masas de ionización por electrospray (ESI-MS) o, con menos frecuencia, espectrometría de masas por electrospray (ES-MS). La ESI es una técnica denominada de "ionización suave", ya que hay muy poca fragmentación. Esto puede ser ventajoso en el sentido de que casi siempre se observa el ion molecular (o, más exactamente, un ion pseudomolecular), sin embargo, se puede obtener muy poca información estructural del espectro de masas simple obtenido. Esta desventaja se puede superar combinando la ESI con la espectrometría de masas en tándem (ESI-MS/MS). Otra ventaja importante de la ESI es que la información de la fase de solución se puede retener en la fase gaseosa.

La técnica de ionización por electrospray fue reportada por primera vez por Masamichi Yamashita y John Fenn en 1984, [3] e independientemente por Lidia Gall y colaboradores en la Unión Soviética, también en 1984. [4] El trabajo de Gall no fue reconocido ni traducido en la literatura científica occidental hasta que se publicó una traducción en 2008. [4] El desarrollo de la ionización por electrospray para el análisis de macromoléculas biológicas [5] fue recompensado con la atribución del Premio Nobel de Química a John Bennett Fenn y Koichi Tanaka en 2002. [6] Uno de los instrumentos originales utilizados por Fenn está en exhibición en el Instituto de Historia de la Ciencia en Filadelfia, Pensilvania.

Historia

Diagrama de ionización por electrospray en modo positivo: bajo alta tensión, el cono de Taylor emite un chorro de gotas de líquido. El disolvente de las gotitas se evapora progresivamente, dejándolas cada vez más cargadas. Cuando la carga supera el límite de Rayleigh, la gotita se disocia explosivamente, dejando una corriente de iones cargados (positivos).

En 1882, Lord Rayleigh estimó teóricamente la cantidad máxima de carga que una gota de líquido podía transportar antes de arrojar finos chorros de líquido. [7] Esto ahora se conoce como el límite de Rayleigh.

En 1914, John Zeleny publicó un trabajo sobre el comportamiento de las gotas de fluido al final de los capilares de vidrio y presentó evidencia de diferentes modos de electrospray. [8] Wilson y Taylor [9] y Nolan investigaron la electrospray en la década de 1920 [10] y Macky en 1931. [11] El cono de electrospray (ahora conocido como cono de Taylor ) fue descrito por Sir Geoffrey Ingram Taylor . [12]

El primer uso de la ionización por electrospray con espectrometría de masas fue informado por Malcolm Dole en 1968. [13] [14] John Bennett Fenn recibió el Premio Nobel de Química de 2002 por el desarrollo de la espectrometría de masas con ionización por electrospray a fines de la década de 1980. [15]

Mecanismo de ionización

La primera fuente de ionización por electrospray de Fenn acoplada a un espectrómetro de masas de cuadrupolo único

El líquido que contiene los analitos de interés (normalmente se necesitan 10 -6 - 10 -4 M [16] ) se dispersa por electrospray [ 17] en un aerosol fino. Debido a que la formación de iones implica una evaporación extensa del disolvente (también denominada desolvatación), los disolventes típicos para la ionización por electrospray se preparan mezclando agua con compuestos orgánicos volátiles (por ejemplo, metanol [18], acetonitrilo). Para disminuir el tamaño inicial de las gotas, habitualmente se añaden a la solución compuestos que aumentan la conductividad (por ejemplo, ácido acético). Estas especies también actúan para proporcionar una fuente de protones para facilitar el proceso de ionización. Los electrosprays de gran flujo pueden beneficiarse de la nebulización de un gas inerte calentado, como nitrógeno o dióxido de carbono, además de la alta temperatura de la fuente ESI [19] . El aerosol se muestrea en la primera etapa de vacío de un espectrómetro de masas a través de un capilar que lleva una diferencia de potencial de aproximadamente 3000  V, que se puede calentar para ayudar a una mayor evaporación del disolvente de las gotas cargadas. El disolvente se evapora de una gota cargada hasta que se vuelve inestable al alcanzar su límite de Rayleigh. En este punto, la gota se deforma a medida que la repulsión electrostática de cargas similares, en un tamaño de gota cada vez menor, se vuelve más poderosa que la tensión superficial que mantiene unida a la gota. [20] En este punto, la gota sufre una fisión de Coulomb, por la cual la gota original "explota" creando muchas gotas más pequeñas y estables. Las nuevas gotas sufren desolvatación y posteriormente otras fisiones de Coulomb. Durante la fisión, la gota pierde un pequeño porcentaje de su masa (1,0-2,3%) junto con un porcentaje relativamente grande de su carga (10-18%). [21] [22]

Existen dos teorías principales que explican la producción final de iones en fase gaseosa: el modelo de evaporación de iones (IEM) y el modelo de residuos de carga (CRM). El IEM sugiere que a medida que la gota alcanza un cierto radio, la intensidad del campo en la superficie de la gota se vuelve lo suficientemente grande como para ayudar a la desorción de campo de los iones solvatados. [23] [24] El CRM sugiere que las gotas de electrospray experimentan ciclos de evaporación y fisión, que finalmente conducen a gotas progenie que contienen en promedio un ion analito o menos. [13] Los iones en fase gaseosa se forman después de que las moléculas de solvente restantes se evaporan, dejando el analito con las cargas que transportaba la gota.

Esquema de IEM, CRM y CEM.

Una gran cantidad de evidencia muestra, ya sea directa o indirectamente, que los iones pequeños (de moléculas pequeñas ) se liberan en la fase gaseosa a través del mecanismo de evaporación de iones, [24] [25] [ cita requerida ] [26] mientras que los iones más grandes (de proteínas plegadas, por ejemplo) se forman mediante el mecanismo de residuos cargados. [27] [28] [29]

Se ha propuesto un tercer modelo que invoca la emisión combinada de residuos cargados y campos. [30] Se propone otro modelo llamado modelo de eyección de cadena (CEM) para polímeros desordenados (proteínas desplegadas). [31]

Los iones observados por espectrometría de masas pueden ser iones cuasimoleculares creados por la adición de un catión hidrógeno y denotados [ M  + H] + , o de otro catión como el ion sodio , [ M  + Na] + , o la eliminación de un núcleo de hidrógeno, [ M  − H] − . A menudo se observan iones con carga múltiple como [ M  +  n H] n + . Para macromoléculas grandes , puede haber muchos estados de carga, lo que resulta en una envoltura de estado de carga característica. Todas estas son especies de iones de electrones pares: los electrones (solos) no se agregan ni eliminan, a diferencia de otras fuentes de ionización. Los analitos a veces participan en procesos electroquímicos , lo que lleva a cambios de los picos correspondientes en el espectro de masas . Este efecto se demuestra en la ionización directa de metales nobles como el cobre, la plata y el oro mediante electrospray. [32]

La eficiencia de generación de iones en fase gaseosa para moléculas pequeñas en ESI varía dependiendo de la estructura del compuesto, el solvente utilizado y los parámetros instrumentales. [33] Las diferencias en la eficiencia de ionización alcanzan más de 1 millón de veces.

Variantes

Los electrosprays operados a bajas velocidades de flujo generan gotas iniciales mucho más pequeñas, lo que garantiza una eficiencia de ionización mejorada . En 1993, Gale y Richard D. Smith informaron que se podían lograr aumentos significativos de la sensibilidad utilizando velocidades de flujo más bajas, y hasta 200 nL/min. [34] En 1994, dos grupos de investigación acuñaron el nombre de microelectrospray (microspray) para los electrosprays que trabajaban a bajas velocidades de flujo. Emmett y Caprioli demostraron un rendimiento mejorado para los análisis HPLC-MS cuando el electrospray se operaba a 300–800 nL/min. [35] Wilm y Mann demostraron que un flujo capilar de ~25 nL/min puede sostener un electrospray en la punta de los emisores fabricados tirando de capilares de vidrio a unos pocos micrómetros. [36] Este último fue renombrado nano-electrospray (nanospray) en 1996. [37] [38] Actualmente el nombre nanospray también se usa para electrosprays alimentados por bombas a bajos caudales, [39] no solo para electrosprays autoalimentados. Aunque puede que no haya un rango de caudal bien definido para electrospray, microspray y nano-electrospray, [40] estudiaron "cambios en la partición de analitos durante la fisión de gotas antes de la liberación de iones". [40] En este artículo, comparan los resultados obtenidos por otros tres grupos. [41] [42] [43] y luego miden la relación de intensidad de señal [Ba 2+ + Ba + ]/[BaBr + ] a diferentes caudales.

La ionización por pulverización fría es una forma de electropulverización en la que la solución que contiene la muestra se fuerza a pasar a través de un pequeño capilar frío (10–80 °C) hacia un campo eléctrico para crear una fina niebla de gotas cargadas frías. [44] Las aplicaciones de este método incluyen el análisis de moléculas frágiles e interacciones huésped-huésped que no se pueden estudiar utilizando la ionización por electropulverización regular.

La ionización por electrospray también se ha logrado a presiones tan bajas como 25 torr y se denominó ionización a presión subambiente con nanoelectrospray (SPIN) basada en una interfaz de embudo de iones de dos etapas desarrollada por Richard D. Smith y colaboradores. [45] La implementación de SPIN proporcionó una mayor sensibilidad debido al uso de embudos de iones que ayudaron a confinar y transferir iones a la región de menor presión del espectrómetro de masas. El emisor de nanoelectrospray está hecho de un capilar fino con una pequeña abertura de aproximadamente 1 a 3 micrómetros. Para una conductividad suficiente, este capilar generalmente se recubre con material conductor, por ejemplo, oro. La ionización por nanoelectrospray consume solo unos pocos microlitros de una muestra y forma gotas más pequeñas. [46] La operación a baja presión fue particularmente efectiva para caudales bajos donde el tamaño de gota de electrospray más pequeño permitió lograr una desolvatación y formación de iones efectivas. Como resultado, los investigadores pudieron demostrar posteriormente que habían logrado una eficiencia de utilización de ionización general superior al 50 % para la transferencia de iones de la fase líquida a la fase gaseosa como iones y a través de la interfaz del embudo de iones dual al espectrómetro de masas. [47]

Ionización ambiental

Diagrama de una fuente de ionización ambiental DESI

En la ionización ambiental , la formación de iones ocurre fuera del espectrómetro de masas sin preparación de la muestra. [48] [49] [50] La electropulverización se utiliza para la formación de iones en varias fuentes de iones ambientales.

La ionización por electrospray de desorción (DESI) es una técnica de ionización ambiental en la que se dirige un electrospray de disolvente a una muestra. [51] [52] El electrospray es atraído hacia la superficie mediante la aplicación de un voltaje a la muestra. Los compuestos de la muestra se extraen en el disolvente, que se vuelve a aerosolizar en forma de gotitas altamente cargadas que se evaporan para formar iones altamente cargados. Después de la ionización, los iones entran en la interfaz de presión atmosférica del espectrómetro de masas. DESI permite la ionización ambiental de muestras a presión atmosférica, con poca preparación de la muestra.

Diagrama de una fuente de ionización ambiental SESI

La ionización por electrospray extractiva es un método de ionización ambiental de tipo pulverización que utiliza dos pulverizaciones fusionadas, una de las cuales se genera por electrospray. [49]

La ionización ambiental basada en electrospray basada en láser es un proceso de dos pasos en el que se utiliza un láser pulsado para desorber o extirpar material de una muestra y la columna de material interactúa con un electrospray para crear iones. [49] Para la ionización ambiental, el material de la muestra se deposita sobre un objetivo cerca del electrospray. El láser desorbe o extirpa el material de la muestra que se expulsa desde la superficie y hacia el electrospray que produce iones altamente cargados. Algunos ejemplos son la ionización por desorción láser por electrospray , la ionización por electrospray con desorción láser asistida por matriz y la ionización por electrospray con ablación láser .

SESI-MS SUPER SESI acoplado con Thermo Fisher Scientific-Orbitrap

La ionización por pulverización electrostática (ESTASI) consiste en el análisis de muestras situadas sobre una superficie plana o porosa, o en el interior de un microcanal. Se deposita una gota que contiene analitos sobre una zona de la muestra, a la que se aplica un alto voltaje pulsado. Cuando la presión electrostática es mayor que la tensión superficial, se pulverizan gotas e iones.

La ionización secundaria por electrospray (SESI) es un método de ionización ambiental de tipo spray en el que se producen iones de carga mediante un electrospray. Estos iones cargan las moléculas de vapor en la fase gaseosa al chocar con ellas. [53] [54]

En la ionización por pulverización de papel , la muestra se aplica a un trozo de papel, se agrega disolvente y se aplica un alto voltaje al papel, creando iones.

Aplicaciones

El exterior de la interfaz de electrospray en un espectrómetro de masas LTQ.

La electropulverización se utiliza para estudiar el plegamiento de proteínas . [55] [56] [57]

Cromatografía líquida-espectrometría de masas

La ionización por electrospray es la fuente de iones de elección para acoplar la cromatografía líquida con la espectrometría de masas (LC-MS). El análisis se puede realizar en línea, alimentando el líquido que eluye de la columna LC directamente a un electrospray, o fuera de línea, recolectando fracciones para analizarlas más tarde en una configuración clásica de nanoelectrospray-espectrometría de masas. Entre los numerosos parámetros operativos en ESI-MS, para proteínas, [58] el voltaje de electrospray se ha identificado como un parámetro importante a considerar en la elución en gradiente de ESI LC/MS. [59] Se ha estudiado el efecto de varias composiciones de disolventes [60] (como TFA [61] o acetato de amonio, [22] o reactivos de supercarga, [62] [63] [64] [65] o grupos derivatizantes [66] ) o condiciones de pulverización [67] en los espectros de electrospray-LCMS y/o espectros de nanoESI-MS. [68] .

Electroforesis capilar-espectrometría de masas (CE-MS)

La espectrometría de masas por electroforesis capilar fue posible gracias a una interfaz ESI desarrollada y patentada por Richard D. Smith y sus colaboradores en el Laboratorio Nacional del Pacífico Noroeste , y demostró tener una amplia utilidad para el análisis de mezclas muy pequeñas de compuestos químicos y biológicos, e incluso extenderse a una sola célula biológica.

Interacciones en fase gaseosa no covalentes

La ionización por electrospray también se utiliza para estudiar interacciones no covalentes en fase gaseosa. Se cree que el proceso de electrospray es capaz de transferir complejos no covalentes en fase líquida a la fase gaseosa sin interrumpir la interacción no covalente. Se han identificado problemas [22] [69] como interacciones no específicas [70] al estudiar complejos de ligando-sustrato mediante ESI-MS o nanoESI-MS. Un ejemplo interesante de esto es el estudio de las interacciones entre enzimas y fármacos que son inhibidores de la enzima. [71] [72] [73] Los estudios de competencia entre STAT6 e inhibidores [73] [74] [75] han utilizado ESI como una forma de detectar posibles nuevos candidatos a fármacos.

La ionización por electrospray puede incluso utilizarse para estudiar complejos proteicos >1 MDa. [76] [16]

Véase también

Referencias

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  29. ^ de la Mora Fernandez (2000). "La ionización por electrospray de especies grandes con carga múltiple se lleva a cabo mediante el mecanismo de residuo cargado de Dole". Analytica Chimica Acta . 406 : 93–104. doi :10.1016/S0003-2670(99)00601-7. Los datos muestran un salto casi discontinuo en la m/z observada para una masa en algún lugar entre 20.000 y 50.000, y es tentador concluir que esto se debe a una transición correspondiente donde el mecanismo de ionización cambia de un tipo a otro. Esto correspondería a un valor crítico de z en la proximidad de 50, con un campo eléctrico correspondiente de 2,6 V/nm. Por supuesto, esto es completamente hipotético, y todavía no hay evidencia convincente de ningún tipo que indique que un ion con hasta 30 cargas se puede formar por evaporación de campo. 
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